直肠癌综合治疗的新进展课件

直肠癌综合治疗的新进展 成都肛肠专科医院 曹暂剑 我国大肠癌直肠癌5060 l中低位1/3-2/3 l发病率有增无减 l死亡率居高不下 五年生存率 II期 60%-80% III期 30%-60% IV期5% 目前初次诊断时的分期比例 lII期 20%-30% lIII期 30%-40% lIV期 20%-25% 尚能切除大肠癌影响预后因素 l病理T/N分期 l组织学分级 l血管累及 l肿瘤组织学类型和切缘(侵润) l部位 l肿瘤穿孔或梗阻 l淋巴累及神经累及瘤周淋巴累及 l微卫星不稳定性 中低位直肠癌的术前评估 直肠指诊准确率 67-83% American society Of Colorectal Sureongs,ASCRS 肿瘤病变部位 肉眼表现 分化程度 固定程度 环周受累情况 骶前淋巴结肿大 影像检查 影像 l术前MRI l 直肠腔内超声(Transrectai ultrasound,TRUS) l 直肠内镜淋巴闪烁摄影术(PL) l 电视腹腔镜联合腹腔内窥镜超声(LLU) l 放射免疫显像 (Radioimmunoscientigraphy,RIS) 中低位直肠癌的综合治疗 术前辅助放疗及化疗 l术前4050 Gy, 45周, 4-6周后手术 l小剂量短疗程2530Gy, 1周后手术 l术前化疗可提高放疗敏感性 争议 lHolm等1339例直肠癌前瞻性随机研究 SRCT 放疗后总体生存率并无改善 l 瑞典1168例术前放疗远期生存率有所 提高 (58% vs 48%) 术前化放疗 lGlimelius综合131篇文献25351例病人系 统评价,证实术前化放疗可增加低位直 肠癌手术保肛率 l美国外科肿瘤年会(ASCO)术前联合应 用放化疗新辅助治疗,可使肿瘤缩小和 降期 有利于保肛手术成功率 降低复发率 对生存期无何不利影响 1826年Lisfrane首次报道直肠癌，至 今已近200年历史 1908Miles首创APR作为直肠癌根治的金 标准术式也已近百年 80年代以后逐渐转变为当前的低位或超低 位前切除术为主的外科治疗 癌肿根除，挽救生命 l 治愈疾 病 l根除癌肿，改善生活质量 l 保全功 能 根治手术目标 兼顾 国内尚存不同观点 l保肛手术达不到根治效果,术后局部复 发率高 l腹会阴切除术后出现局部复发室不可避 免的 l保肛手术后出现局部复发是手术问题 国内外已有大量资料证明 l腹会阴切除术与低位前切除术 l5年生存率 l局部复发率 l无显著差异 根治手术:既不能为保肛而违反根治手术原则, 又不能借根治手术之名,任意牺牲肛门 l如何两全其美? l严格掌握手术指征 灵活性原则切缘和剥离面必须无癌残 留 lTME 当前外科医师面临的挑战 l 直肠癌手术 l l l 根治性 功能性安全性 低位直肠癌的外科治疗 l1982 Bill Heald 提 Total Mesorectal Excision,TME l1997 Heald136例低位直肠癌TME, 局部复发率4% l已被大多数学者接受 近20年来直肠癌外科治疗中最 为突出的两大成就 l结肠贮袋肛管吻合术 l直肠系膜全切除 TME适应症 l直肠中下段癌 lT3期以下的肿瘤,癌肿未侵出浆膜层 l大多数适合低位前切除的直肠癌病人 TME的原则 l直视下操作 l在骶前间隙中 l锐性分离 l保持盆筋膜脏层完整性 直肠系膜切除长度比肠管长5CM以上 TME的4个结果 l降低局部复发率 l提高保肛手术成功率 l提高手术后的排尿生殖功能 l提高术后5年生存率 关注问题 lTME并不能消灭局部复发 l局部复发与病人的病期密切相关 l病期越晚,复发率越高 l目前临床仍以中晚期病变为主(70%以上 ) 括约肌保留的手术(sphincter preservation)和安全切缘 (safety margin) l大量研究认为,保肛手术距肿瘤远切 2CM是安全的 lTME的广泛开展 lDST的应用 低位前切除(low anterior resection,LAR) 多于(abdominoperitoneal resection) 安全切缘 lBlack 癌远切缘2-3cm l郁宝铭 3cm l欧美 2cm l日本大肠癌研究会 2cm l中国大肠癌专家委员会 3cm 直肠癌保肛手术的理论基础 l大量研究证明 l腹膜返折以上淋巴扩散只向上方 l腹膜返折以下淋巴扩散主要向上 l 只有少数高度恶性或晚期癌向上 方淋巴管被癌栓堵塞时才逆向上 方 低位直肠癌保留肛门的合理性及可能性 l直肠癌的淋巴扩散主要是向上，尤其是 腹膜返折以上的癌肿极少向侧方和下方 扩散，仅高度恶性或晚期癌肿在向上的 淋巴管被癌栓堵塞以后才会逆行向下扩 散，而且扩散的范围多数不到25cm l只要完好地保留肛管、肛管括约肌、肛 提肌，便可保留肛门，维持正常的排便 功能 保肛手术局部复发率 l1984年Philpsher 10% l1989年Wamekka 15% l1986年Malmberg 0-32% l1992年郁宝铭 10.9% l1996年Aitkerm 0%(0/64) l1997年Enker 5%(148) l1996年郁宝铭 4.4% l1999年邱辉忠 5.8%(120) l2001年Heald 3%(405例TME) 低位直肠癌保留肛门 l经腹直肠癌切除术(Dixon手术) l经腹直肠癌切除、经肛门吻合术(Parks手术) l结肠贮袋肛管吻合术(Pare手术) l双吻合器吻合法(DST).三吻合器 l经耻骨低位直肠癌切除术 l经腹骶联合切除术 l直肠癌局部切除 直肠癌局部切除的适应证： lBreen等2认为直肠癌局部切除应切去 整个肿瘤以及肿瘤边缘的正常组织，合 适地选择患者是手术成功的关键。他们 认为理想的选择应是： l(1)肿瘤直径应小于4cm； l(2)肿瘤占据肠管周径小于40； l(3)未触及直肠系膜表面的淋巴结 直肠癌保肛手术的适应证 l(1)直肠充分游离后癌灶下缘距齿状线不少于 6cm，切除肿瘤远侧3cm正常直肠后，倘若肛 提肌、肛管括约肌和肛管无损时可考虑保肛 手术。残留直肠在23cm时可考虑双吻合器 吻合，假如残留直肠小于1cm，应选做Parks 手术 l(2)对于局部已有广泛浸润的低位直肠癌，组 织分型又属未分化癌或黏液癌以及腹股沟淋 巴结已有转移时，仍以APR为宜。 l(3)当癌灶局限于黏膜或黏膜下层，癌体直径 小于3cm，占据肠壁小于40者以及组织分 型又属于低度恶性时可行局部切除。 l(4)对于女性低位直肠癌患者，尤其是当癌灶 位于直肠前壁时，保肛手术应慎用，除非同 时施行后盆腔清除术。 Dehni 454例中,64%LAR 美国 欧洲 低位直肠癌18%-27%LAR 热疗联合放疗 化疗 l术前热疗+放疗+化疗三联方案 (Preoperative hyperthermia- radiochemotherapy,HRC) l问题 加温 控温 测温 术后放疗的适应证为： l肿瘤穿透肠壁； l周围淋巴结转移； l相邻脏器受累； l有残存病灶。 l放疗应尽可能在术后1月内开始，如有手术并 发症，则可适当后延。原发性直肠癌T34N0 1M0患者需行术后综合治疗，包括6疗程的5 Fu为主的化疗，在34疗程时同行盆腔放 疗。建议术后盆腔的放疗剂量为45Gy45 8Gy，缩野后总剂量可达5040Gy，如缩野 后能避开小肠，可提高到54Gy，45Gy或 54Gy则被认为是不合适的5 l多项研究表明，分期为T34N13M0的患者 ，单纯手术的复发率为2040 l术后放疗可使复发率降至1020 l低位直肠癌腹会阴切除术后会阴复发率为8 30 l术后放疗可使会阴复发率降至2以下1517 l欧洲胃肠肿瘤研究组（GITSG）对500 例患者行术后放疗， l中位随访80个月， l发现单纯手术组复发率为55， l而术后联合放疗化疗组则为3319 l术后放疗缺点： l(1)术后局部组织因纤维疤痕反应，缺血 、血氧降低，影响放疗效果； l(2)正常肠段接受放疗后增加放射性肠炎 及吻合口狭窄的发生率； l(3)小肠坠入盆腔接受放射后更易发生放 射性小肠炎、放射性肠粘连致梗阻等， 甚至引起会阴小肠瘘。 术中放疗的适应证： l不能切除的晚期直肠癌； l无远处转移者； l手术探查时肿瘤与邻近脏器有粘连或固定 ，病理证实有残存病灶，临床认为局部有高 度复发危险的区域； l切缘阳性或切缘5mm内有肿瘤，附近有微 小转移灶。 l选择915MeV的电子线，剂量1520Gy， 参考点选在90等剂量曲线上 术中放疗特点： l术中暴露良好，能在直视下安放限光 筒，使电子线直接照射肿瘤病灶或较难 切除而又有可能有转移的淋巴结； l对小肠、输尿管等正常器官可置于射 野外，减少或避免产生放射性损伤及并 发症； l如需补充外照射，可降低外照射剂量 ，使局部得到理想的准确的高剂量照射 l术前放疗优点： l(1)局部组织血氧供应好，对放射的敏感 性较高； l(2)肿瘤缩小，病变降期，可提高行根治 手术的比例； l(3)发生放射性直肠炎和放射性肠粘连、 梗阻的机率显著降低 辅助化疗适应症 l1990年 美国国立卫生研究所推荐 l术后辅助化疗为III期结肠癌的标准治疗 l术后辅助放化疗为II.III期直肠癌的标准 治疗 推荐结.直肠癌治疗标准 lDukesA. B1:随访 lDukesB2.B3:根据病例复发危险程度进 行 个体化辅助治疗 (直肠癌应 配 合放疗) lDukesC: 以5FU为基础药物的6疗程 正 规化疗(直肠癌配合放疗) Stamos1998.2在J Am Coll Surgeon l透壁和淋巴结阳性的直肠癌采用术后辅 助放疗和化疗已成常规 l在美国,肛管癌采用放化疗已成为标准 方案 Nagle l561例直肠癌 l单纯手术组 2年85%局部复发 l术后放疗组 2年50%局部复发 辅助化疗进展 l上世纪90年代前 ,5FU基本药物 l1990-1994辅助治疗5FU+LVor左旋咪唑优于不 辅助治疗 l1998 5FU/LV优于5FU/左旋咪唑 l1998 5FU/LV治疗6月与12月相同 l1998 左旋咪唑不必与LV联用 l1998 高剂量LV=低剂量LV l1998 每周给药方式=每月给药方式 辅助化疗进展 l1998 5FU/LV辅助化疗标准方案 l2001 老年人=“青年人” l2002 持续静脉滴注比静脉推注安全 l2003 FOLFOX4优于5FU/LV l2004 FOLFOX4成为辅助化疗 MOSAIC试验 l2000 de Gramon证明FOLFOX在 有效率/无进展生存期(PFS)/总生存期 (OS)均超过LV5FU2 2004 Goldberg得出FOLFOX优于IFL 1998.10-2001.1 20个国家2246例 FOLFOX4 D1 l 甲酰四氢叶酸 200mg/m2点滴 l奥沙利铂85mg/m2+5%GS250-500ml 以Y型管连接,同时静点,120分钟滴完. l5FU400mg/m2 2-4分钟静推 l5FU600mg/m2+5%GS500ml连续静点,22 小时滴完 FOLFOX4 D2 l甲酰四氢叶酸 200mg/m2静脉点滴120分钟 l5FU400mg/m2 2-4分钟静推 l5FU600mg/m2+5%GS500ml连续静点,22小 时滴完 lD2不用奥沙利铂 FOLFOX4 l每二周重复一次,共12个周期 l不需计算药物浓度的曲线下面积(AUC) l不需预先水化 l预先给止吐剂 5HT3受体拮抗剂与地塞 米松 III期大肠癌辅助化疗 3年DFS l观察组 44%-52% l5FU/LV 61%-67% lX-ACT -卡培他滨 64.2% lFOLFOX 72% Xeloda是新型口服弗嘧啶甲氨酸盐 lCox605例 lXeloda(2500mg/m2,3w一疗程,有效 率 23.2% l5FU+LV(LV20mg/m2,5FU425mg/m2,d1- d5,4W一疗程,有效率15.5% lPFS相似 l将取代5F-U.LV 直肠癌肝转移的化疗 l肝动脉灌注化疗 l手术肝动脉.门静脉插管法 l术后腹腔化疗 lFUDR.5FU.ADM.CDDP.HCPT 复发和转移 l长期以来，复发和转移的出现意味着患者进 入了晚期第4期 l局部复发后予单纯放疗虽有5090的患 者暂时性症状缓解，但往往放疗后5个月内局 部复发病变又进展，并于复发诊断明确后2年 内死亡 l积极地再次手术，术后再复发率高达7713 ；放疗加手术的再次复发率仍有4014，15 l最近报道采用术前化、放疗加手术再加 术后化疗或术前化、放疗加手术再加术 中放疗和术后化疗，使大部分原来不能 切除的病灶