帕金森病课件_11

帕 金 森 病 (Parkinsons disease) 神经病学教研室 帕金森病的概念 帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震颤 麻痹(paralysis agitans)。 本病由Parkinson(1817)首先描述。 AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.) Monograph by James Parkinson 1817 帕金森病的临床特点 主要表现： 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常 流行病学 PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万 ，并随年龄增长而增高，两性分布差异不 大 是一种常见的中老年人神经系统变性疾病 病因及发病机制 本病病因迄今未明-原发性PD (idiopathic Parkinsons disease)。 发病机制十分复杂，可能与下列因素有关 ： 病因及发病机制 1年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和 多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质 随年龄增长逐年减少。 但老年人发病者仅是少数，因此，只是 PD发病的促发因素。 病因及发病机制 2环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种 吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四 氢吡啶(MPTP) 给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理 变化、行为症状、生化改变和药物治疗反 应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应 ，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP 分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因 之一 病因及发病机制 3遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显 率常染色体显性遗传 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之 一 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein) 基因、Parkin基因突变密切相关 病理 主要病理改变是含色素的黑质致密部 DA能神经元变性、缺失 出现症状时DA能神经元常丢失50%以上 ，症状明显时神经元丢失严重，残留者 变性，黑色素减少 病理改变 病理 胞浆内出现特征性嗜酸性 包涵体-Lewy小体，a-突触 核蛋白基因是Lewy小体中 重要成分 类似改变也见于蓝斑、中 缝核、迷走神经背核等， 程度较轻 病理特点 总之，典型病理特点是： 进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神 经元大量丧失(50%70%) 路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积 病理改变 a. 黑质萎缩 b. 与正常对照比较 Parkinson病 a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技术 病理生理基础 黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴 胺含量显著减少(80% 99%) 该生化异常与临床症状严重程度成正比 生化病理 脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质- 纹状体通路 左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA 该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流 摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶 (TH)转化为左旋多巴(L-DOPA) 再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DA DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细 胞 生化病理 黑质中DA最后被 MAO(神经元内) COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质 细胞内) 分解成高香草酸(HVA) 帕金森病生化病 理 多巴胺的合成和代谢 DA DA DA DOPAC + H2O2 .OH MAO post-synaptic receptor L-DOPA Tyrosine COMT 3-MT HVA + H2O2 MAO quinone + H2O2 + .OH hydroquinone DDC-多巴脱羧酶 TH-酪氨酸羟化酶 NQO1 reuptakepre-synaptic receptor Tyrosine 左旋多巴 VMT 司吉宁 SOD Reserpine Tasmar Pargyline Deprenyl Amphetamine Cocaine GTPBH4 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 生化病理-基底节的神经生化解剖简图 DA神经元对纹状体 GABA源性递质释放 起抑制作用 ACh神经元对纹状体 GABA源性递质释放 起兴奋作用 生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学 DA神经元变性(黑圈及 虚线)破坏纹状体GABA 神经元的多巴胺抑制与 ACh兴奋的平衡 净效应是增加纹状体 GABA释放 生化病理 瑞典的Arvid Carlsson 因发现DA的信号转导功 能及其在控制运动中的作 用，成为2000年诺贝尔医 学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识 到大脑特定部位DA缺乏 可导致帕金森病，并推动 了该病治疗药物的研制 临床表现- 一般特点 多在60岁后发病，偶有20多岁发病者 起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧 临床表现- 一般特点 症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢- 对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展 (65%70%) 25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢 同时开始者极少见 主要临床表现 主要症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍 (12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%) 临床表现- 1静止性震颤(static tremor) 拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节 律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或 停止，紧张时加剧，入睡后消失 常为首发症状(60%70%)，一侧上肢远端 (手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧 肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累 静止性震颤 临床表现- 1静止性震颤(static tremor) 少数患者尤其70岁以上发病者，可不出 现震颤 部分患者可合并姿势性震颤 临床表现- 2肌强直(rigidity) 肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动 运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管( 铅管样强直) 若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续 停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强 直与静止性震颤叠加所致 临床表现- 2肌强直(rigidity) 肌强直须与锥体束受损肌张力增高 (spasticity)区别 被动运动关节开始阻力明显，随后迅速 减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和 病理征 后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或 伸肌) 临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia) 因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、 翻身、步行、变换方向等运动迟缓 临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia) 表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少， 呈面具脸(masked face)，流涎 临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia) 手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住 做序列性动作困难，不能同时做多个动作 随意动作减少，始动困难 临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia) 小写症(micrographia) 临床表现- 4姿势步态异常 站-屈曲体姿 行-步态异常 转弯-平衡障碍 早期下肢拖曳； 之后小步态、启 动困难、行走时 上肢摆动消失 临床表现- 4姿势步态异常 屈曲体姿 临床表现- 4姿势步态异常 转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头 部一起转动 晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 ( 慌张步态 festination) 辅助检查 血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所 见 高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降 低 DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA 序列分析在家族性PD可发现基因突变 PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著 降低 PET显示PD脑内DAT功能显著降低 帕金森病临床诊断标准 存在下列至少2个主征： 静止性震颤 运动迟缓 齿轮样肌强直 姿势反射障碍 但至少包括前2项其中之一 帕金森病临床诊断标准 无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的 病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感 染、金属中毒、一氧化碳中毒等 无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体 位性低血压、锥体系损害和肌萎缩 症状不对称，左旋多巴治疗有效 鉴别诊断- 1.特发性震颤 特征是姿势性或运动性震颤 发病年龄早 饮酒或服心得安后震颤显著减轻 无肌强直和运动迟缓 1/3患者有家族史 鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征 (1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)的临床特征： 出现早且迅速进展的痴呆、幻觉 帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳 鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征 (2) 肝豆状核变性 发病年龄小，常有其他 类型不自主运动 有肝脏损害 角膜K-F环 血清铜、铜蓝蛋白、铜 氧化酶活性降低，尿铜 增加 Wilson病的病理改变 壳核空洞形成及变色，伴尾 状核及苍白球较轻度改变 鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征 (3) 亨廷顿舞蹈病 主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动 家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮 助鉴别 遗传学检查可以确诊 鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征 (4) 多系统萎缩(MSA) 主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系 统 表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状 根据主要症状分为： 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) 鉴别诊断- 2.其他神经变性病伴帕金森征 (4) 多系统萎缩(MSA) 纹状体黑质变性(SND) 累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见 兼有锥体系、小脑、自主神经症状 运动迟缓、肌强直及震颤不明显 左旋多巴疗效差 鉴别诊断- 2.其他神经变性病伴帕金森征 (4) 多系统萎缩(MSA) Shy-Drager综合征(SDS) 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍和排尿障碍 鉴别诊断- 2.其他神经变性病伴帕金森征 (4) 多系统萎缩(MSA) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) 小脑及锥体系症状最突出 MRI显示小脑和橄榄体萎缩 治疗目的 缓解症状和生活残疾 避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反 应 神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程 药物治疗 PD仍以药物治疗为主 疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动 运动 若疾病影响患者日常生活和工作能力，则 需药物治疗 药物治疗 原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡 。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功 能药物 药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发 展，需终生服用 帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物 震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有 一定效果，运动迟缓疗效较差。常用： 安坦(artane)：12mg，3次/d口服 副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困 难，严重者幻觉、妄想 青光眼及前列腺肥大患者禁用 药物治疗-多巴胺的合成和代谢 DA DA DA DOPAC + H2O2 .OH MAO post-synaptic receptor L-DOPA Tyrosine COMT 3-MT HVA + H2O2 MAO quinone + H2O2 + .OH hydroquinone AADC TH NQO1 reuptakepre-synaptic receptor Tyrosine 左旋多巴 VMT 司吉宁 SOD Reserpine Tasmar Pargyline Deprenyl Amphetamine Cocaine GTPBH4 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 机制：补充外源性多巴胺前体 左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前 最有效的控制症状药物-“金标准” 帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和 肌强直疗效好，对震颤亦有效 药物： 左旋多巴+苄丝肼 = 美多芭、HBS控释 剂、美多芭快 左旋多巴+卡比多巴 = 帕金宁、息宁 帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 治疗原则 从小剂量开始，缓慢递增剂量。 剂量应个体化，根据患者年龄、症状类 型、严重程度、就业情况、经济承受能 力等选择药物 饭前或后1小时服用 帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 剂型 ： 普通剂型：美多芭 控释剂：HBS、息宁(Sinemet) 弥散型制剂或水剂：美多芭快 左旋多巴和存活率 流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显 著延长PD患者的寿命期望值 自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增 加了一倍(从10年到平均20年) 帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 副作用： 消化道症状 体位性低血压、心律失常 幻觉、焦虑、错乱 剂未现象、开-关现象和异动症等并发症 您将如何选择？ 早还是晚使用左旋多巴？ 并发症的出现并发症的出现生活质量生活质量 延迟使用左旋多巴可能的不利 较差的生活质量 活动能力下降(因跌倒和受伤) 较早失去工作能力 可能增加死亡率 药物反应及疗效减低 左旋多巴与药物引起的并发症 药效药效 并发症并发症 病程病程 5-105-10年年 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象 DADA储存储存 2.01.37 认知功能障碍 1.47 药物治疗并发症分类 运动症状波动 (Motor Fluctuations) 剂末效应(Wearing-off)：疗效减退 “开-关 ”现象 (On-off)：症状在突然缓 解与加重中波动 僵住(Freezing) 运动症状波动发生机制 时间 疾病晚期 时间 纹状体多巴胺浓度 疾病早期 纹状体多巴胺浓度 时间 增加服药次数 药物治疗并发症分类 异动症 (Dyskinesia) 关期肌张力不全 (Early-morning dystonia) 峰期不自主舞蹈样运动 (Peak-dose dyskinesia) 剂初和剂未期异动症 (Onset and end- of-do