内科学精品教学课件（时国朝）30 库欣综合征for

库欣综合征 Cushing s Syndrome 汤正义 上海市内分泌代谢病临床医学中心 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科 上海市内分泌研究所 大事记 1899年Sir William Osler发现该病与糖皮质激 素有关 1912年Harvey Cushing首先报道7例 1928年报道肺燕麦细胞癌引起Cushing 1932年正式命名Cushings syndrome 1934年报道肾上腺腺瘤引起的Cushing 1962年命名异位ACTH syndrome 1985年发现异位CRH syndrome，同年发现特 发性Cushings syndrome 其他：垂体经蝶窦手术 库欣综合征定义 Definition of Cushings Syndrome 体内糖皮质激素过多 Excess of glucocorticosteroids in the body 长期与慢性 Long time or chromic 引起代谢紊乱 Cause abnormality 导致临床表现 Make clinical manifestation 库欣综合征中的名称 柯兴、库欣 柯兴氏综合征 皮质醇增多症 柯兴氏病 库欣病 如何恰当用诊断名称 病因、分类、发病机理 Etiology, Classification, and Pathogenesis 病因指发病部位 Etiologies referred later are the location of initial lesion 现分类是按发病部位分类 Prevalent Classification according to the initial lesion 发病机理近几年变化较少 Pathogenesis existed not changed recently 库欣综合症的分类 ACTH依赖性 1. 下丘脑垂体性库欣氏综合 症库欣氏病 2. 异位ACTH综合症（支气管 、胸腺、胰腺类癌等） 3. 异位CRH*综合症 4. 大结节性肾上腺皮质增生 （有自主分泌） 5. 医源性：因ACTH或其类似 物治疗 ACTH非依赖性 1. 肾上腺皮质腺瘤 2. 肾上腺皮质腺癌 3. 肾上腺大结节增生 4. 肾上腺小结节增生（ Carney综合症） 5.肾上腺增生：由于胃抑 多肽、vasopressin、-肾 上腺能类似物、白介素-1 等导致肾上腺受体功能与 数量异常 6. 医源性：长期使用糖皮 质激素 Pathogenesis of Cushings Syndrome ACTH CRH Cortisol Cushings disease Ectopic ACTH Syndrome ACTH Adrenal gland tumors Frequency United States Most cases of Cushing syndrome are due to exogenous glucocorticoids. The annual incidence of endogenous Cushing syndrome has been estimated at 13 cases per million individuals. Of these cases, approximately 70% are due to Cushing disease, that is, a pituitary ACTH-producing tumor; 15% to ectopic ACTH; and 15% to a primary adrenal tumor. Some information of Cushings Syndrome 无论何种病因引起 的库欣，自发发病 的起病都是比较隐 匿，从不典型到症 征明显，一般肾上 腺增生型的为3年， 肾上腺肿瘤型的为1 2年。 男女均可见，男女 病例约在1:35， 各年龄均有发病， 高峰在2040岁， 年龄向下不少见， 儿童与60岁以上的 ，肾上腺肿瘤性库 欣较多。 Systems invaded 脂代谢异常 Abnormalities of lipid metabolism 蛋白质代谢异常 Abnormalities of protein metabolism 糖代谢异常 Abnormalities of glucose metabolism 性功能异常 Abnormalities of sexual function 高血压 Hypertension 水电解质代谢异常 Abnormalities of water and electrolytes 血液系统改变 Alternation of hematological system 对病原体抵抗力下降 Attenuated immune system 皮肤色素变化 Pigmentation alternation of skin 神经精神改变 Psycho-neurological changes Clinical findings in Cushing syndrome. 向心性肥胖 95.1 高血压 88.9 多血质 80.4 多毛 77.9 月经紊乱 76.7 痤疮 76.1 紫纹 73.2 色素沉着 46.0 感染 35.5 浮肿 34.9 背痛 20.4 脂肪代谢异常 正常生理情况下，皮质醇 对脂肪代谢只起一个允许 作用(permitting function) 糖皮质激素过多时，它既 促进分解代谢，也促进合 成代谢 肌细胞也有这种状况 胰岛素敏感性较高的脂肪 细胞，个体差异较大 临床表现 Abnormalities of lipid metabolism 蛋白质代谢 正常情况下，糖皮质激素主要引起肝外组织 蛋白分解，在肝脏，也多是诱导一些酶的形成 ，这些作用与体内其他因素如生长因子、胰岛 素等协同作用，使体内蛋白质代谢保持平衡， 也就是保持氮平衡。糖皮质激素过多情况下， 虽少数蛋白质合成有所增加，但大多数蛋白质 合成受抑制，被分解，因而，柯兴氏综合征病 人总处在负氮平衡状态，长此以往，后果严重 。 临床表现 Abnormalities of protein metabolism 皮肤菲薄 Thin Skin 基底部的生发上皮细胞 代谢更新明显减慢，表皮角 质层脱落后补充减少，结果 角质层蛋白减少，其最终结 果是皮肤就象一层薄薄的半 透明纸，蒙在体表，使皮下 组织与血管能透见。加上皮 下真皮层弹力纤维减少，其 结果是皮肤缺乏弹力支持， 没有健康光泽。 临床表现 蛋白质代谢 紫纹 Purple Striae 扩张的为血管多是微静脉 皮肤的弹力纤维断裂 皮肤菲薄，透见其为蓝紫色 库欣的皮肤条纹早期与肥胖类似，也 呈粉红色 典型紫纹 临床表现 蛋白质代谢 皮下粘膜出血 皮下微血管弹力纤 维减少，血管扩张，细 胞更新代谢减慢，这些 都导致血管抵抗力下降 ，再加上血小板功能也 是低下，病人受到轻微 的损伤，即出现皮下出 血，形成紫癜。 临床表现 蛋白质代谢 Ecchymosis under Skin & Mucosa 多血质 Plethora 面部血管扩张，皮肤菲薄可透见皮下血 管，面部静脉回流好，再加上柯兴病人红 细胞与血红蛋白增加，使一般柯兴病人看 上去面部红润，呈多血质状态。 临床表现 蛋白质代谢 Red cheekes 肌肉萎缩，四肢变细 这与脂肪被动 员，肌纤维分解减 少有关。另外，肌 细胞总处在缺钾状 态，病人乏力明显 ，活动减少，更使 肌纤维减少。 临床表现 蛋白质代谢 Myatrophy, & Thin limbs 骨质疏松 Osteoporosis 糖皮质激素对钙磷代谢也 只起允许作用 大量糖皮质激素，可以通 过抑制1,25(OH)2D3合成 或直接抑制肠道吸收，增 加骨对PTH的敏感性，继而 增加骨钙的排出 库欣的病人体内蛋白合成 减少，骨基值形成也减少 临床表现 蛋白质代谢 骨钙被动员，蛋白质分解，新的骨 基值不能良好的形成，钙不能沉着 ，也就是新骨不能形成，长此以往 ，柯兴病人不可避免的要形成骨质 疏松。病程越长，骨质疏松越明显 。库欣病人，只有少数体内雄激素 明显增加的病人才不出现骨质疏松 。 临床表现 蛋白质代谢 骨质疏松 由于骨质疏松，病人常有腰背 痛及全身其他部位骨痛，在柯兴氏综 合征，病理性骨折不少见，多见于椎 骨椎体与肋骨。多发性肋骨病理性骨 折，骨痂形成后难以吸收愈合，使胸 部X片的肺野中有许多淡的球状阴 影，易误诊为转移癌。 临床表现 蛋白质代谢 骨质疏松 Pathological Fractures 糖代谢紊乱 糖皮质激素过多，对抗胰岛素，引起 糖利用减少，糖异生增强，使体内胰岛素 水平增高。随着病程延长，病情加重，出 现IGT，最终形成继发性糖尿病类固醇 性糖尿病。这种糖尿病体内有大量的胰岛 素，糖尿病病情稳定，不易产生酮症。 临床表现 Abnormalities of Glucose Metabolism 性功能改变 表现为男女性功能减退 : 过多的糖皮质激素，使LHRH的分泌节律改 变 肾上腺皮质分泌大量的皮质醇，其中间产 物也相应的过多的分泌到血液中去 在男性 在女性 临床表现 Abnormalities of Sexual Function 水和电解质紊乱 由于皮质醇大量增多，病人始终处在 低钾状态，血钾一般是正常的，但多是正 常低值，是体内细胞钾外移代偿，这种脆 弱的钾平衡很容易被打破，如在饮食不当 、排泄因素增强，病人很容易产生低血钾 。相当一部分病人因体内盐皮质激素活性 升高，出现水钠储留。 如果病人一开始就出现低血钾，应高 度警惕肾上腺癌肿或异位ACTH综合征。 临床表现 Abnormalities of Water and Electrolyte Metabolism 高血压 Hypeytension 高血压原因是上面提到过的水钠储留和胰岛素抵抗 盐皮质激素活性水平升高，这种高血压应是一种低 肾素、低血管紧张素，甚至低醛固酮的高容量高血 压 临床实际测定中，血浆醛固酮水平正常或偏高，24 小时尿醛固酮多正常，肾素与血管紧张素水平可正 常、偏低，激发试验应较低，实际临床数据是不一 定的 在皮质醇过多状态下，机体对肾素、血管紧张素敏 感性增加 临床表现 对造血系统的影响 由于大量皮质醇的细胞膜稳定作用，雄激 素与皮质醇对骨髓红系刺激，病人多出现 红细胞增多症 糖皮质激素还抑制破坏淋巴细胞，使白细 胞在血内重分布，结果外周血中相对中性 白细胞增多，淋巴细胞、嗜酸性细胞减少 临床表现 Alternation of Hematological System 对病原体的抵抗力降低 人体的层层抵抗的关卡 机体的特异性免疫 糖皮质激素正常的生理作用 没有糖皮质激素的支持，非特异免疫的要素形 成困难，特异免疫也难以有效的进行 过多的糖皮质激素，则从另一个方面，使 整个免疫系统被抑制 临床表现 Attenuated Immune System 皮肤色素变化 肾上腺腺瘤的柯兴病人皮肤色素是减少的 库欣氏病的病人皮肤偏黑 异位ACTH综合征 临床表现 Alternation of Cutaneous Pigmentation 神经精神异常 迄今为止，未见特别的神经损伤描述 病人有不同程度的精神症状 疾病心理障碍 与糖皮质激素有关 在库欣氏综合征病人，有一点确实存 在，一小部分病人的抑郁倾向非常明显， 可以产生幻觉，并有自杀倾向，形成精神 分裂症 临床表现 Psycho-Neurological Changes Diagnosis of Cushing Syndrome 定性诊断Determinant diagnosis 定位诊断Distinguish diagnosis Determinant Diagnosis 临床表现Clinical manifestation 血昼夜节律Cortisol circadian rhythm 24小时尿F 24UFC 1mg地塞米松抑制试验1mg dexamethasone suppression test 2mg地塞米松抑制试验2mg dexamethasone suppression test 唾液皮质醇测定Salivary cortisol level 小剂量地塞米松抑制/CRH兴奋实验 Dexamethasonecorticotropin-releasing hormone test CUSHING 的诊断 Clinical Manifestation 典型 Typical 不典型与典型的比例 Atypical CUSHING 的诊断 血F昼夜节律 8Am, 4Pm, 12Pm 典型库欣：12Pm血F大于5ug/dl 不典型情况: 库欣、非库欣 现在状况：受生活方式和外界因素 影响 CUSHING 的诊断 Cortisol circadian rhythm 24小时尿F 诊断价值：是库欣UFC一定高 ；敏感性100% 假阳性：很多急慢性应急 假阴性：库欣，尤其早期 CUSHING 的诊断 24 hour urine free cortisol 1mg地塞米松抑制试验 方法：午夜1112点DXM 1mg口服 ，比较服药前后8Am血F 结果判断： 标准小于1.8ug/dl，排除库欣 大于5ug/dl，进一步检查 1.85ug/dl之间，随访 筛选试验：受干扰因素多 CUSHING 的诊断 1mg Dexamethasone Suppression Test 2mg地塞米松抑制试验 方法： 先留24UFC和8Am血F作为对照 DX 0.5mg q6h（0.75 mg q8h） X 2天 第二天测 24h UFC和第三天测8Am血F 结果判断： UFC抑制到正常范围内，并超过50为被抑制；或第三天 8Am血F小于1.8ug/dl为被抑制 UFC不抑制，或第三天8Am血F大于5ug/dl（50？），确诊库 欣 假阳性：1525假阳性： 假阴性：库欣早期 它的敏感性只达79，特异性只在74，因此它可能 不再推荐使用 CUSHING 的诊断 2mg Dexamethasone Suppression Test 柯兴定性诊断的补充 ACTH兴奋试验 CRH兴奋试验 甲吡酮抑制试验 CUSHING 的诊断 地塞米松抑制结合CRH兴奋试验 中午开始，0.5mgDX， g6h8次，第三天早上6点 结束，2小时后8点钟，CRH1g/kg体重，iv, 3040 秒注射完，15分钟后测血浆皮质醇。如血浆皮质醇大 于1.4g/dl可以确定出几乎所有的柯兴，所有的假性柯 兴，该试验都达不到这一数值 这一方法的缺点是要求实验室测定的方法准确性 高，敏感性好，能准确的测出低浓度的血浆皮质醇 Low dose dexamethasone suppression CRH stimulating test Other methods for diagnosis Diagnosis of Cushing syndrome. 库欣的鉴别诊断 单纯性肥胖 多囊卵巢综合征 抑郁性精神病与下 丘脑综合征中一部 分 酒精性类柯兴 CUSHING 的诊断 Distinguish Diagnosis Alcoholism Anorexia Nervosa Bulimia Depression Obesity Other Problems to Be Considered Renal failure Strenuous exercise Phenobarbital Phenytoin Rifampin Psychiatric illness 单纯性肥胖与库欣 UFC：体重指数大于35的约半数超标 24小时血F昼夜节律：受生活方式影响 ，多存在，血F基础水平较高 1mgDX抑制试验：现大于5不抑制 2mgDX抑制试验：基本都抑制，例外 情况 CUSHING 的鉴别诊断 Obesity and Cushings Syndrome 多囊卵巢综合征 明显肥胖者需与柯兴鉴别 血尿F不高 慢性应激 q包括病种 ，这一类病人的特征是临床上 与柯兴相去甚远 q1mgDX抑制试验多不被抑制，2mgDX抑 制试验基本正常，少数 情况 CUSHING 的鉴别诊断 Polycystic Ovarian Syndrome Chronic Stress 抑郁性精神病与下丘脑综合征中 一部分 肥胖的原因 内分泌代谢异常 1mg与2mgDX抑制试验几乎都不抑制 鉴别方法： CRH兴奋试验 胰岛素低血糖试验 CUSHING 的鉴别诊断 Depression &Hypothalamic Syndrome 酒精性类库欣 与柯兴的临床类似之处 发病原理 内分泌代谢异常 1mg与2mgDX抑制试验几乎都不抑制 鉴别方法： CRH兴奋试验 胰岛素低血糖试验 CUSHING 的鉴别诊断 Alcoholism 柯兴氏综合症的定位诊断 ACTH测定 Serum ACTH Test 8mg地塞米松抑制试验High-dose dexamethasone suppression test B超、CT、MRI的影像学检查Imageological examination 一些功能试验：CRH兴奋试验、ACTH兴奋试 验、甲吡酮试验等 Functional tests 125I胆固醇肾上腺同位素扫描 radioisotope scan 颈静脉窦、颈内静脉、岩下静脉取血测ACTH IPSS CUSHING 的诊断 Primary Cause Fixing in Cushing Diagnosis ACTH的测定 测定方法 库欣综合征各病因的ACTH数值 库欣病，正常偏高 异位ACTH综合征，很高 肾上腺自主分泌的，正常偏低 其他使ACTH增高的情况 CUSHING 的诊断 Serum ACTH Test 8毫克地塞米松抑制试验 做法：经典、过夜一次法 结果的分析： 抑制值50% 如何解释试验结果 CUSHING 的诊断 High-Dose Dexamethasone Suppression Test CT与MRI检查 Cushings 病: CUSHING 的诊断 库欣病 Macro- adenoma Micro-adenoma Adrenal gland hyperpalsia 肾上腺腺瘤或癌 CT与MRI检查 Adrenal Adenoma or Carcinoma 异位ACTH综合征 Ectopic ACTH Syndrome 肾上腺B超 肾上腺组织与周围组织脂肪 超的分辨率 个人经验 优点 CUSHING 的诊断 Adrenal Gland B Ultra-Sonic Scan 岩下静脉窦 (IPSS) Inferior petrosal sinus sampling CUSHING 的诊断 Etiology of Cushing syndrome. 特殊情况的柯兴 周期性库欣 Intermittent (period ) Cushing 原发性色素沉着性结节性肾上腺增生 (PPND) Primary pigmented nodular adrenocortical disease 儿童皮质醇增多症 Childhood Cushing 库欣与妊娠 Cushing Syndrome VS pregnant Other etiologies of Cushing Syndrome Treatment 库欣病 Cushings disease 肾上腺肿瘤 Adrenal tumors 异位ACTH综合征 Ectopic ACTH Syndrome 库欣病 Cushings Disease 有垂体微腺瘤或大腺瘤患者，都应进行经 蝶垂体腺瘤摘除。即使无明显腺瘤，有经 验的手术者与合适的仪器，按发病原理， 也应进行垂体探查手术：手术将病人垂体 分九区，中间一区应是富含ACTH区，取出 迅速活检，根据结果，决定是否再进行扩 大手术。 术前准备同一般手术。 CUSHING综合征的治疗 经蝶窦垂体手术 Transsphenoidal Surgery 垂体手术术中术后 术中需要备氢考，术后仍需补，补多少， 一般术中补100-200毫克，当天补到30