卵巢癌的诊断和治疗课件

卵巢癌的诊断和治疗 概述 卵巢癌发病率在女性生殖道恶性肿瘤中占第3位， 但死亡率居首位。近20年来，在卵巢癌临床处理 方面有三大进展，即手术病理分期、最大限度的 减瘤手术及铂类和紫杉醇配伍的联合化疗，使卵 巢癌患者的5年生存率已由70年代的35%左右上升 到90年代的50%。尽管如此，卵巢癌现仍无法作 到早期诊断，70%-80%就诊时已属晚期，传统的 手术，化疗和放疗常常难以治愈。即使暂时缓解 和无进展生存期延长，但约60%以上的患者最终 将复发。卵巢癌仍然是妇科肿瘤医师所面临的最 大挑战。 就世界范围而言，卵巢癌在最为常见的 恶性肿瘤中位于第七位。在美国，卵巢癌是 妇女中第四个最为常见的恶性肿瘤，也是死 于妇科恶性肿瘤的首要原因。在妇女的一生 中发生卵巢癌的危险机率约为1/70，或为 1.4%。卵巢上皮癌在年轻的妇女中较为少见 ，但在40岁以后发病率开始上升，60-65岁是 发病的高峰，此后发病率又开始下降。卵巢 上皮癌的发病也有地域性的特点，在北美是 卵巢癌的高发区，而在日本和一些发展中国 家卵巢癌的发病则较低。 1、发病率 一、流行病学 2危险因素 卵巢癌的发病原因目前仍不清楚，但 下列一些因素可以增加或减少卵巢癌发 病的危险。 增加卵巢癌发病的危险因素：年龄大 于40岁，白种人，不育，有子宫内摸癌 或乳腺癌的历史，或有卵巢癌的家族史 。 降低卵巢癌的发病危险因素：分娩， 口服避孕药，哺乳，输卵管结扎和子宫 切除。 3家族史 卵巢癌家族史以及其他恶性肿瘤，例如乳腺癌，内膜 癌和结肠癌的家族史与卵巢癌发病的关系近来有很多研 究报告。并发现卵巢癌家族史，尤其是遗传性卵巢癌综 合症(HOCS)与卵巢癌的发病有密切的关系。在妇女的一 生中发生卵巢癌的危险机率约为1/70，或为 1.4%。如 果有一个一级亲属患有卵巢癌，发生卵巢癌的危险机率 将增加至5%，二个一级亲属患有卵巢癌，其危险机率将 增加至7%。如果是遗传性卵巢癌综合症(HOCS)家族中的 成员，其危险机率将增加至20%一59%。最近的研究还发 现，BRCAl基因表达与遗传性卵巢癌综合症(HOCS)有密 切的相关性。，而且BRCAI基因已用于卵巢癌高危人群 的筛查。 二、组织病理学 上皮性卵巢癌来自卵巢表面的生发上皮，该上皮与 腹腔间皮连续，代表一种变异的间皮。由于卵巢生 发上皮具有多极化分化的特点，因此卵巢上皮癌的 组织病理学也较为复杂。卵巢上皮癌的组织病理学 分类如下: 1浆液性卵巢癌， 5移行细胞癌 2粘液性卵巢癌， 6未分化癌 3子宫内膜样癌， 7混合性上皮癌 4透明细胞癌 根据肿瘤细胞的分化程度还应将上皮性卵巢癌进 行组织学分级，Gl为高分化，G2为中分化，G3为低 分化或未分化。 三、临床表现 1、腹胀和盆腹部包块：最常见症状。当早期 盆腹部包块不大时，患者不易察觉。包块 较大或有腹水时，可有腹胀感，有时也会 有腹痛。当大网膜转移严重而成饼块状时 ，可在上腹腔触及浮球感或大包块。当盆 腔或腹腔有种植转移，或体位使包块牵引 周围器官或肿瘤扭转时，就会有腹痛。 2、腹水：是卵巢癌较为常见的体征，不少患者是 因为腹水产生的一系列症状才来就诊。晚期患者 ，尤堪是有大网膜饼的患者。腹水量很大，可导 致严重的腹胀。有时还伴有胸水，发生率约为 10%，有一部分胸水可能为梅格斯综合征所至。 3 、晚期卵巢癌可有低烧，食欲不振，恶心， 呕吐，便秘和腹泻等胃肠道症状，有时还伴有 气短和尿频等压迫症状。一部分患者还可出现消 瘦，体重减轻甚至恶液质。 4、阴道不规则出血或月经不调 是偶见的症状， 出血的原因有以下可能 功能性肿瘤， 上皮性肿瘤间质组织产生雌激素使子宫内膜增 生; 同时合并子宫原发癌; 卵巢癌转移至子宫，宫颈或阴道。 四、诊断 (一)诊断的依据 1、年龄在50-60岁的围经期妇女，不育史，及子 宫内膜癌或乳腺癌的历史，或有卵巢癌的家族史 等； 青少年盆腔包块与年龄关系: 年龄2cm，4年生存率小于20%。结论是，满意的 肿瘤细胞减灭术 (残余瘤2cm，无论手术多大 ，均不能改善患者的预后。在这个研究的基础上 ，美国国立健康研究院(NIH)发表了有关卵巢癌 合理治疗的声明，文中指出最大限度的肿瘤细胞 减灭是非常重要的，因为微小的残余瘤与改善患 者的预后密切相关。 (四)中间性(或间歇性)肿瘤细胞减灭术 （Interval cytoredution） 对于绝大部分卵巢癌患者，要想进行满意的肿瘤细 胞减灭术，将残余瘤缩减为2cm的患者 预后差，怎样对他们进行合理的治疗是妇科肿瘤医 生面临的又一个严峻挑战。为了解决这一间题，对 于某些估计难以切净或基本切净的晚期卵巢癌病例 ，先用3一5个疗程化疗，然后再行肿瘤细胞减灭术 ，这就是所谓的“中间性” (或间歇性)肿瘤细胞减 灭术。 这种手术能否促使减灭术之成功?能否对治 疗有利?能否改善患者的预后?这些都是近 年来大家比较关心，而且引起很多争议的 问题。欧洲癌症治疗研究协作组 (EORTC) 最近对中间性 (或间歇性)肿瘤细胞减灭术 在晚期卵巢癌中的治疗价值进行了大规模 的前瞻性临床随机化对照研究。他们对晚 期卵巢癌先用3个疗程的顺铂十环磷酰胺联 合化疗，然后一组病人进行中间性 (或间 歇性)肿瘤细胞减灭术，另一组病人不做手 术，然后再继续完成另外3个疗程的顺铂十 环磷酰胺联合化疗。 结果显示，与对照组相比，做过中间性 (或间歇 性)肿瘤细胞减灭术的患者预后较好，疾病缓解 期为18个月(对照组为13个月)总生存期为26个月 (对照组为20个月)。北京协和医院也对中间性 ( 或间歇性)肿瘤细胞减灭术进行了初步研究，结 果提示这种手术可促使减灭术之成功，提高肿瘤 细胞减灭术的质量，但并不改善患者的预后，也 有一些研究显示中间性 (或间歇性)肿瘤细胞减 灭术对日后化疗不利，患者容易产生耐药，仍应 力争尽早完成肿瘤细胞减灭术。总之，中间性 ( 或间歇性)肿瘤细胞减灭术对卵巢癌的治疗价值 目前还不十分清楚，还需要进行更深入的研究。 (五)二次探查手术(Second-look Laparotomy) 定义：是指经过满意的、成功的肿 瘤细胞减灭术一年内，又施行了至少 6个疗 程的化疗，通过临床物理学检查及辅助或实 验室检测 (包括CAl25等肿瘤标记物检测)均 无肿瘤复发迹象，而施行的再次剖腹探查术 。 目的：在于了解盆腹腔有无复发癌灶，作为进一 步监测和治疗之依据 1.切除所见癌灶 2.阴性发现，巩固化疗或停止化疗。 3.阳性发现，改变化疗或治疗方案。 “二探”的内容包括全面细致的探查与活检，腹 腔冲洗液细胞学，多点活检。这适于原来晚期的 卵巢上皮癌病例。对于交界性瘤、期上皮性癌 、恶性生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤等可不作“ 二探”，这些肿瘤如在监测下有复发可再行手术 切除。 价值：对“二探”的临床价值，近年来也有较 多的争论。尽管普遍认为，对晚期卵巢癌，“二 探”的结果可用来指导今后的治疗。但是，至今 还没有有关“二探”手术本身是否具有治疗价值 的前瞻性研究。回顾性研究结果支持二探和再次 肿瘤细胞减灭术可改善卵巢癌患者总的生存率。 虽然早先的资料提示二探并不提高卵巢癌患者的 生存率，但是这些研究并没有使用新的二线化疗 药物，例如 Topotecan，Liposomal doxorubicin，Taxotere等。 最近美国GOG的研究表明，对二探发现微小残余 瘤的患者给予腹腔泰素化疗，可获得 65%的手术 完全缓解。尽管缓解期还没有最后确定，但这些 研究提示对于某些患者，二探可能会有治疗作用 。尤其对于二探阴性随后巩固治疗和二探发现微 小残余瘤随后腹腔化疗的患者，二探术的意义可 能会更大些。另外，毫无疑问二探是评价化疗效 果最精确，最有效的方法。二探的结果可有助于 研究者在较短时间内制定出新的有效化疗方案， 不需要等待到研究后的5-7年才能做出决策。 获得二探阴性的机率与首次肿瘤细胞减灭 术的彻底性有关。不满意的细胞减灭术后 ，二探阴性率为23%，而满意的细胞减灭术 后，二探阴性率可达50%。期卵巢癌患者 首次肿瘤细胞减灭术如能切除所有肉眼可 见的肿瘤，二探阴性率可达 70%以上。然 而，二探阴性并不意味着治愈了卵巢癌。 因为即使再仔细的二探也会遗漏隐形的微 小病变，有时卵巢癌也会转移到腹腔以外 的部位，这些部位二探手术是无法发现的 。 大量的研究己证实，二探阴性的卵巢癌还 会有 50%的复发。与复发有关的因素是分 期，组织学分级，首次肿瘤细胞减灭术后 残余瘤的大小等。一旦肿瘤复发，预后都 很差，很少病人能够治愈，在二探术中发 现较大的残余瘤，约80%的患者在术后36个 月内死亡。而二探为镜下阳性者，预后都 很好，5年生存可达70%。对于这一组病人 ，应该格外重视，给予积极的治疗。 (六)各种类型和期别卵巢恶性肿瘤的手术选 择 1、交界性瘤 手术范围视病人年龄 (包括生育 状况)及临床分期而定。 a期：年轻有生育要求者，在子宫和对侧卵巢 无肿瘤侵犯同时无其他不育因素的情况下，可施 行保留生育功能的手术：患侧附件切除+对侧卵 巢剖探+腹腔冲洗液细胞学检查及多点活检。 、 年龄大，或无生育要求，不论临床期别如何，行 全子宫双附件切除+大网膜+阑尾切除+腹膜后淋 巴结切除。 2、早期卵巢上皮性癌 全面确定分期的剖腹手 术，高度选择的保留子宫及对侧附件，如前述。 3、晚期卵巢上皮癌 肿瘤细胞减灭术。 4、恶性生殖细胞肿瘤 这类肿瘤多发于年轻女 性，主要有未成熟畸胎瘤、内胚窦瘤和无性细胞 瘤等，虽为恶性，但对化疗敏感，且未成熟畸胎 瘤可向良性逆转，故治疗结果有明显改善。此外 ，这类肿瘤除无性细胞瘤 (恶性程度较低)，其 他多呈单侧性。而复发多不在盆腔。 鉴于上述特点，切除单侧附件几乎成为幼 年、青年及有生育愿望患者的常规术式。 保密生育功能的手术适应证可不受期别的 限制，对期患者只切除患者附件、大网 膜及腹膜后淋巴结。、期患者， 如子宫和对侧附件正常，可行患侧附件切 除、转移灶切除、大网膜及腹膜后淋巴结 切除，保留子宫及对侧卵巢。 5、性索间质肿瘤 Ia期、年轻患者可行单侧附 件切除或确定分期手术。Ia、Ib及己完成生育计 划者行确定分期手术。lc、期者行肿 瘤细胞减灭术。 6、复发瘤 再次手术或再次肿瘤细胞减灭术只对 化疗敏感的远期复发的病例和孤立灶切除的病例 有一定的疗效。但对复发合并肠梗阻者，多数只 能缓解症状 (如解除肠梗阻)，不提高生存率。 对于交界性瘤、恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿 瘤之复发，应积极再次手术切除，常可获得良好 结果。 六、卵巢癌手术的具体问题: 1、术前准备 术者应明确切除肿瘤或细胞减灭 是卵巢恶性肿瘤治疗首选的基本治疗，树立信心 ，不要轻易放弃手术机会。术者应有熟练的妇科 手术基础，并应掌握腹部外科和泌尿外科的处理 原则和技术，或应有有关科室协助。患者除全面 身体检查和化验外，特别注意胃肠道、泌尿系统 检查，以了解转移情况。肠转移颇为常见，要有 肠道准备，向家属及本人交待病情和计划，对肠 切除或可能施行之造瘘术有足够的理解和同意。 卵巢癌手术大、情况复杂，应配备20003000ml 或更多的血液。 2、麻醉 可用硬膜外麻醉，为了满足上腹和盆腔 平面的手术，以上、下两点穿刺及置管为宜。也可 用全麻。术中最好进行中心静脉压及心、肺功能监 护。 3、手术顺序 卵巢恶性肿瘤由于广泛的盆腹腔转 移、种植和粘连，很难像子宫颈癌手术那样经典有 序，有时只能由简即繁、从易至难。但大致的顺序 是:切开、探查腹水、腹腔冲洗液细胞学检查 上腹部处理、大网膜切除盆腔肿物切除腹膜后 淋巴结清除阑尾切除、肠道转移处理清理、清 洗、放置引流、关腹。 4、盆腔肿块切除 这是手术的主要部分， 也是难度大、出血多、费时长的一部分。 若肿物与盆壁有空隙，可如通常的腹膜内 进行解剖手术:若肿物粘连固定与盆壁无空 隙，则从骨盆漏斗韧带或圆韧带处打开腹 膜，从腹膜外进入，形如“卷地毯”样游 离肿物。两侧注意输尿管和子宫血管；前 面小心剥离膀胱浆膜;后面注意直肠。要非 常熟悉盆腔解剖，掌握手术步骤和操作技 巧，避免副损伤。 5大网膜切除 网膜是卵巢癌扩散的最常见部位 ，有时肉眼看似正常，病检时仍能发现镜下病灶，故 应切除以减少肿瘤负荷，防止腹水发生。切除时应从 横结肠下缘离断，注意肝曲和脾曲，此处易于受累， 手术困难，应尽力切除。小网膜如无转移，可不予处 理。 6，肝、脾及隔肌转移 肝、脾表面之细小种植结 节，一般不需切除，赖以术后化疗消灭之。靠近表面 的实质转移，如有可能可酌情手术，或待日后动脉插 管化疗。膈肌上的细小结节也有赖于以后化疗，切除 大的转移瘤要注意膈肌损伤，预防气胸。 7、肠转移及阑尾处理 晚期病例阑尾应常规切 除。肠转移颇为常见，转移灶一应切除，二应注 意肠损伤，但切除肠转移是首要的，否则日后肠 梗阻更为棘手。小的损伤可行修补，大的损伤或 大块肠转移则只能行部分肠段切除吻合术，必要 时作肠造瘘。 8、腹膜后淋巴结清除 卵巢癌有高达50%以上 的淋巴结转移率，淋巴结转移又是期的重要指 标，无论是分期手术抑或肿瘤细胞减灭术，都强 调腹膜后淋巴结清除。它包括盆腔淋巴结及腹主 动脉旁淋巴结清除，后者要达到腹主动脉分叉处 上34cm，即肠系膜下动脉分支水平。 9引流 关腹前从阴道残端放置引流很重要， 一则可以于术后观察出血情况，二则可以 减少液体潴留，减少感染、预防淋巴囊肿 之发生。术后3天左右，引流量很少时即可 拔出。先前常于术中放置腹腔导管，以备 术后化疗用，现多主张单针穿刺而不留置 导管。 10术后处理 原则上与一般盆腔大手术相同，卵巢 癌手术创伤大、出血多，术后应严密观察 ，注意生命体征。引流是重要的指标，要 保持其通畅。如行肠道手术，术后应予禁 食及胃肠减压。结肠造瘘者应减压至瘘口 开放，肠吻合者亦应持续至肠蠕动恢复和 排气正常，一般需5一7天。有膀恍修补者 ，膀恍引流要到2周以后方可撤除。抗生素 可酌情给予。当减压管和引流管全部取走 后，即应鼓励患者离床活动，促进身体恢 复。 七、卵巢癌的化疗 (一)早期卵巢癌的化疗 早期卵巢癌是指FIGO，期卵巢癌。 大量的临床资料表明，a期分化好的早期 卵巢癌患者，90%以上可长期无瘤存活，而 且不需要辅助化疗。但是有高危因素的患 者，30-40%有复发的危险，25-30%在首次 手术后5年内死亡。“预后好”的早期卵巢 癌是指FIGOa期，高分化的卵巢癌。 与复发有关的高危因素包括: (1)包膜破裂; （5）透明细胞癌 ； (2)肿瘤表面生长; (6)腹腔冲洗液阳 性; (3)低分化 (G3); (7)卵巢癌外转移 。 (4)与周围组织粘连； 因此，目前将早期卵巢癌分为两大类， 一类为低度危险的早期卵巢癌 (IA、B期，高、 中度分化)， 另一类高度危险的早期卵巢癌:( A2、B2、IC 和期，低度分化透明细胞癌)。 早期卵巢癌化疗的随机研究有: 1.Ovarian Cancer Study Group and GynecologicOncology Group Studies:1976- 1986. 2.Ovarian Cancer Study Group and Gynecologic Oncology Group protocol 7601. 3.Ovarian Cancer Study Group and Gynecologic Oncology Group protocol 7602 分组药物剂量用法 疗效 5年无瘤 生存率 （DFS） 5年总生 存率（ OS） 治疗组马法兰 0.2mg/kg/ d 连续5天， 每4周重复 ，12疗程 98%98% 观察组无进一步治疗措施，随诊，观察 (随 访6年以上)。 91%94% P0.05, 两组生存率 比较无明显差异 卵巢癌研究组和妇科肿瘤研究组 (OCSG and GOG protocol)7601号研究:将期低度危险卵巢癌 81例随机分为两组： OCSG和GOG另一项研究 (7602号) ：将高度危 险期，期卵巢癌141例随机分为两组: 药物剂量用法 疗效 5年无瘤生存 率（DFS） 5年总 生存率 （OS ） 马法兰0.2mg/kg/d 连续5天，每 4周重复，12 疗程 80%78% 32Pl5mCi腹 腔灌注 80%81% P0.05, 两组生存率比较无明显差异 1.分期探查术可明确哪类病人需要化疗， 哪类病人不需要化疗。 2.预后好的早期卵巢癌，经过全面分期探 查术后，可不用辅助化疗。 3.高危患者，马法兰和P32治疗可获得相同 的治疗效果，P32使用简单，毒性较少。4. 透明细胞癌患者预后差，40%的复发为透明 细胞癌。 OSCG/GOG7601和7602的研究结果 提示: 在这些早期研究的基础上，GOG又进行了进 一步的研究 （GOG95）。该研究将204例经 过全面分期探查术 (Comprehensive staging laparotomy)具有高危因素的早期 卵巢癌分为两组: 药物剂量及用 法 疗程 疗效 5年无 瘤生存 率（ DFS） 5年总生存率（ OS） PC方案 DDP lOOmg/m2/d ， IV CTX lOOO mg/m2/d，IV 21天为 一疗程 ，总共3 疗程 78%83% 32Pl5mCi腹 腔灌注 66%76% 两组生存率比较无明显差异 尽管在生存率方面，两组并没有统计学的差异 ，但是PC组具有较好的疾病缓解期，而且使用 方便，并发症少。GOG推荐PC方案应作为早期 卵巢癌化疗的首选方案。 最近，美国又进行了GOG#175研究。该研究目 的是比较泰素 (175mg/m2)与卡铂 (AUC7.5)联 合化疗与PC方案治疗早期卵巢癌的价值，研究 正在进行中。 除了GOG的研究外，欧洲很多肿瘤中心也对 早期卵巢癌的化疗进行了研究。其中较有 影响的是意大利妇科肿瘤协作组的研究。 共有278例早期卵巢癌患者进入该项研究， 研究分两部分进行。 预后好的早 期卵巢癌 药物剂量 疗效（无瘤 生存率） 治疗组DDP5O mg/ m283% 观察组观察随访64% P0.05 第一部分 第二部分 具有高危因素的 早期卵巢癌 药物剂量 疗效（无瘤生存 率-随诊6年） DDP5O mg/ m281% 32Pl5mCi腹腔灌 注 56% P0.05 研究结论:顺铂化疗应作为早期卵巢癌术后首选的治疗 。 根据上述的研究结果，可对早期卵巢癌 的化疗小结如下： 全面分期探查术是早期卵巢癌首选的 基本治疗，以此来确定哪些患者需要化 疗，哪些患者不需要化疗。 尽管放疗，32P腹腔灌注，烷化剂等均 可用于术后化疗，但以铂类为主的联合 化疗是首选的辅助治疗。 联合化疗是否比单独使用顺铂或卡铂 好?辅助治疗是否能明显提高生存率?仍 没有明确结论。 欧洲正在进行的全面分期探查术术后 不用任何治疗的观察，及美国GOG的 DDP/Taxol的研究结果将会对早期卵巢癌 的化疗作出明确的结论。 (二)晚期卵巢癌的化疗 卵巢癌对化疗属中度敏感，对铂类药物 联合化疗有7080的反应率。但大部 分肿瘤都会产生耐药，2030的患者 对化疗无反应。三十年来卵巢癌的化疗 经历了三个里程碑的时代，即70年代的 烷化剂，80年代的顺铂类药物和90年代 的紫杉醇。卵巢癌的一线治疗:目前国内 仍以顺铂十环磷酰胺(PC)和顺铂+阿霉素 +环磷酰胺 (PAC)为主要的一线方案。但 在国外，则以泰素顺铂，泰素十卡铂 或泰素每周疗法为主要的一线方案。 美国GOG111研究结果表明:泰素/顺铂与泰 素/环磷酰胺比较使复发率下降28,死亡 率下降。而欧洲OV-10研究结果也 表明:泰素/顺铂化疗使卵巢癌的复发率下 降34。因此，泰素/顺铂联合化疗推荐 为卵巢癌首选的一线化疗方案。但是，泰 素/顺铂方案比顺铂/环磷酰胺毒性反应大 ，主要为肾毒性，神经毒性，肌肉和关节 疼痛。为了解决这个问题，GOG又进行了 158#研究。该研究目的是比较卡铂/泰素 与顺铂/泰素的疗效及毒性作用。 GOG158#研究结论: 卡铂/泰素与顺铂/泰素具有相同的疗效。 泰素3小时滴注与24小时滴注具有相同的效果 。 对手术满意的期卵巢癌二探手术(SLS)不影 响无瘤生存(RFS)。 卡铂/泰素优于顺铂/泰素，因为它易于给药， 毒副作用轻，病人易接受。 在GOG158#研究的基础上，卡铂的应用得 到广泛的支持，美国国立卫生研究院 (NIH)及Advanced Ovarian Cancer Trial Group都支持卡铂用于卵巢癌。卡 铂副反应低，可用于门诊化疗，提高病 人的生活质量。泰素加卡铂己成为卵巢 癌化疗的基础方案。 紫杉醇(泰素) 是90年代出现的卵巢癌 有效化疗药物。新近的药代动力学研究 发现，紫杉醇的药代动力学模型是非线 型的，药物的血浆浓度并不一定与投药 剂量相关。延长或反复的泰素治疗可增 加其疗效。Fennelly等人的研究表明， 使用较低剂量的泰素进行每周化疗，可 维持泰素血浆浓度高于0.Olumol/L，但 又低于0.05umol/L，这样的血药浓度既 能维持有效的抗肿瘤作用，又不会引起 太重的骨髓抑制，较为理想。 泰素的每周化疗。泰素每周化疗的理论 基础:1泰素每周方案能在血中保持有 效的浓度但低于骨髓抑制的浓度 (0.Ol- 0.05umol/L)。2最新的研究发现泰素 有独立于其微管作用的细胞凋亡及抗血 管形成作用，此作用与药物的持续时间 有关。3增加药物强度减少间隙期可能 增加肿瘤细胞的杀灭作用。 有关泰素周疗的临床研究近年来十分活 跃，在1999年10月意大利罗马的国际妇 科肿瘤双年会上，北欧Swedish/Finnish Ovarian Cancer Study Group比较了泰 素周疗与泰素3周疗法作为卵巢癌二线化 疗的疗效及毒副作用，该研究将200例患 者随机分为二组:A组:泰素67mg/m2 3hrs/w, B组:泰素2OOmg/m2 3hrs/q3w。 预后危险因素在二组间很好匹配，平均 观察期限27个月。208例资料可用来评价 疗效，205例资料可用来评价毒副作用。 结果表明，泰素周疗与泰素3周疗法作为卵 巢癌二线化疗均有相似的疗效，但周疗的 毒副作用明显减轻。中国妇科肿瘤协作组 最近也在进行着泰素十卡铂每周化疗与泰 素十卡铂3周化疗治疗卵巢癌的临床随机化 对照研究，明年将会有一个明确的结果。 (三)复发卵巢癌的化疗 卵巢癌是实体瘤中对化疗较为敏感的肿瘤之一 ，如果接受正规的以铂类药物和紫杉醇为基础 的化疗，80%以上的患者有可能产生有效反应 。然而，绝大多数晚期卵巢癌容易复发，并可 能发展为耐药。对复发性卵巢癌的处理是临床 上较为棘手的问题。在对复发性卵巢癌进行化 疗时，首先要对复发的性质进行全面分析。 通常，把卵巢癌的复发分为下列4种情况 (1) 化疗敏感型卵巢癌，定义为对初期 以铂类药物为基础的治疗有明确反应，且 己经达到临床缓解，停用化疗6个月以上， 病灶复发。 (2) 化疗耐药型卵巢癌，定义为:患者对 初期的化疗有反应，但在完成化疗相对短 的时间内证实复发，一般认为，完成化疗 后，6个月内的复发，应考虑为铂类药物耐 药。 (3) 顽固性卵巢癌，是指在初期化疗 时对化疗有反应，明显反应的患者中发 现有残余病灶，例如:“二探”阳性者。 （4）难治性卵巢癌，是指对化疗没有产 生最小有效反应的患者，包括在初始化 疗期间，肿瘤稳定或肿瘤进展者，大约 发生于20%的患者。这类患者对二线化疗 的有效反应率最低。 在制定二线化疗方案时，常把耐药性， 顽固性和难治性卵巢癌考虑为一组，而 对铂类药物敏感的复发癌常被分开考虑 。但总的来说，对于复发性卵巢癌的治 疗目的一般是趋于保守性的，因此，在 选择卵巢癌二线化疗方案时，对所选择 方案的预期毒性作用及其对整个生活质 量的影响都应该加以重点考虑。 可用于卵巢癌二线化疗的药物有:和美新 (Topotecan)，异环磷酰胺，紫杉醇，多西 紫杉醇，草酸铂,Vp16,六甲密胺，吉西他 宾(Gemeiabine)，和阿霉素脂质体等。现 分别介绍如下: 1和美新 (Topotecan，托泊替康) 和 美新是一种半合成的水溶性喜树碱类衍 生物，是第一个用于肿瘤治疗的拓扑异 构酶抑制剂。它的主要作用机制是在 DNA复制过程中，和美新能特异性地与拓 扑异构酶/DNA复合物结合，最终导致 DNA双链断裂，细胞死亡。在紫杉醇和铂 类药物之后，和美新经过最广泛的试验 被确定为卵巢癌二线化疗的药物，并己 经美国食品和药物管理局 (FDA)批准， 最新的研究结果表明，和美新与紫杉醇 一样，都是对卵巢癌具有很好疗效的药 物，由于紫杉醇现常用于卵巢癌的一线 化疗。因此，和美新是当前卵巢癌二线 化疗的首选药物。和美新标准的5天治疗 方案为:1.25 mg/m2 /天（国外为1.5 mg/m2 /天），连用5天。对复发性卵巢 癌的有效反应率为20-21%，对铂类药物 敏感的卵巢癌复发，有效率为19%，对紫 杉醇和铂类药物失败的病例，有效率为 13.7%。 然而，和美新对以前曾接受过放，化疗 的卵巢癌患者可产生较为严重的骨髓抑 制，大约70%的患者会产生4度粒细胞减 少，25%的患者产生4度血小板减少，但 是这种骨髓抑制并不是累积性的，通常 发生在第 1个疗程，可通过减少用药剂 量和/或使用造血细胞生长因子来处理。 为了能减少毒副作用，提高疗效，临床 上开始了研究和美新的联合化疗。 和美新可以抑制DNA的修复，而铂类药物 又通过使DNA受损而起作用，因此，和美 新与顺铂/或卡铂的联合化疗更是受到重 视。最新的一些较少规模的研究表明:和 美新与顺铂联合化疗治疗敏感型的复发 性卵巢癌可达80%的有效率，但也仍有较 重的骨髓抑制。有关和美新与顺铂联合 化疗的大规模前瞻性对比研究目前正在 进行中。 2. 吉西他宾(Gemcitabine) 吉西他宾 是最近由FDA批准用于胰腺癌，同时也证 实它是一种用于卵巢癌二线化疗的有效 药物。一系列期试验己显示吉西他宾 治疗预后不良的晚期卵巢癌有效率为 15 -20%。吉西他宾一般给予周疗方案，即 800-1100/m2的剂量在30分钟输入，连续 三周，然后间歇一周。吉西他宾具有很 好的耐受性，其主要的副作用有粒细胞 减少，血小板减少，疲劳，肌肉酸痛， 皮疹和发热。 由于吉西他宾也具有抑制DNA修复的能力 ，目前也正在开发它与顺铂/或卡铂的联 合化疗。小规模的先期研究也证实联合 应用吉西他宾和顺铂有较好的疗效。一 线治疗中联合铂类药物，紫杉醇和吉西 他宾的初步数据已经呈现，GOG正在指导 进行着一线治疗的期试验。吉西他宾 与其它非铂类药物的联合化疗也在研究 中，可能会显示出应用于二线化疗的希 望。 3. 多西紫杉醇(Docetaxel) 临床试验己 证明多西紫杉醇对铂类药物耐药的卵巢癌 可有20-35%有效率。这与紫杉醇在相同患 者群体中观察到的有效率相当。多西紫杉 醇的单药剂量为 1OO mg/m2，每三周用一 次。近来开始研究多西紫杉醇的低剂量周 疗方案 (即60-8O mg/m2/w)初步的结果显 示多西紫杉醇的低剂量周疗可产生相同的 效果，而毒性作用减少。 主要的毒性作用是粒细胞减少和表现为毛细 血管渗透综合症，与累积剂量和疗程有关。 临床研究还提示，一些对紫杉醇耐药的患者 可能会对随后的多西紫杉醇治疗产生有效反 应。进一步的临床试验正在进行中，以检验 这一有趣而且可能重要的现象。2001年5月 ASCO会上SCOTROC的材料证实作为卵巢癌的一 线化疗，多西紫杉醇与卡铂联合 (DC)和紫杉 醇与卡铂联合(PC)相比，疗效相似，但DC的 血液毒副作用比PC重，而PC的神经毒性却明 显降低。因此认为，DC可以替代PC作为卵巢 癌的一线化疗。 4脂质体阿霉素 (Doxil) 阿霉素是一种 对卵巢癌有效的化疗药物，但由于其心脏的 毒性作用，限制了在临床上的进一步应用。 脂质体阿霉素 (Doxil)是一种将聚乙二醇脂 质体包裹的阿霉素 ，包裹后其药代动力学 发生了很大的变化:循环时间延长，分布容 积缩小，最终可通过有异常渗透力的血管进 入血管外达肿瘤组织。从理论上说，脂质体 阿霉素可以转送高浓度的阿霉素至肿瘤组织 。脂质体阿霉素引起的心肌病的危险也较自 由阿霉素明显减少。 临床期研究结果表明:每三周的最大耐受量 为50 mg/m2。并以此剂量进行了临床期研究 ，即对以往以紫杉醇和铂类药物为基础的化疗 失败的患者应用单药脂质体阿霉素进行了评估 。在这组已经过反复治疗的患者中，对脂质体 阿霉素的反应率为25.9%(9/35)，且其无进展 的中位缓解期为5.7个月。根据这些研究结果 ，GOG已经开始了脂质体阿霉联合卡铂和紫杉 醇作为卵巢癌一线化疗的，期研究，同时 还进行了脂质体阿霉联合一些非铂类药物的卵 巢癌二线化疗。 5. 口服足叶乙甙(VPl6) 最近几项研究表 明，21天口服低剂量足叶乙甙(方案 mg/kg/m2)作为卵巢癌的二线化疗可获得25%的 客观反应率。口服足叶乙甙的主要毒性作用是 骨髓抑制，此外还可引起骨髓发育不良和急性 白血病的危险，这种情况与累积剂量和治疗时 间有关。其它的毒性作用可有恶心和呕吐等胃 肠道反应。这种治疗的最大优点是患者不需住 院，在家就可治疗。不过，在治疗其间患者应 每周监测血象，并需要专业人员进行评估。对 复发性卵巢癌的化疗，单药治疗是最合适的选 择。 6其它药物和方案 目前国内使用较多的卵 巢癌二线化疗药物是紫杉醇、异环磷酰胺和六 甲密胺。有研究表明，作为卵巢癌二线化疗药 物，紫杉醇的有效率 20-37%。与粒细胞刺激 因子 (GSF)合用，可加大紫杉醇的剂量，有效 率达50%。这些研究对象都是一些难治疗的卵 巢癌，其中18%为进展型卵巢癌，24%为治疗无 效的卵巢癌，39%为复发性卵巢癌。紫杉醇对 这些难治的卵巢癌取得如此好的疗效，是很令 人鼓舞的。紫杉醇主要副作用是骨髓抑制，周 围神经和心脏毒性以及偶见的过敏反应。 单用异环磷酰胺治疗晚期卵巢癌，有效率为 14-20%。对烷化剂耐药的卵巢癌，异环磷酰 胺与顺铂联合应用，可获得45%的临床缓解 率。大剂量异环磷酰胺 (3g/ m2)与小剂量 顺铂联合治疗晚期卵巢癌，可获得71.5%的 临床缓解。以上结果均表明，作为卵巢癌的 二线化疗，异环磷酰胺还是十分有效的。异 环磷酰胺最严重的副作用是出血性膀恍炎和 骨髓抑制。因此，在使用异环磷酰胺时，要 同时应用美司钠以防止出血性膀恍炎的发生 。 另外，与顺铂或卡铂联合应用时，异环磷 酰胺的毒性作用会增加，应引起临床医生 格外注意。六甲密胺是个老药，但近年来 倍受临床重视，主要原因是它与常用的一 线化疗药物如顺铂、烷化剂等无交叉耐药 ，对骨髓的抑制也较轻，口服给药，使用 方便。临床试验证明，有效率可达 15-25% 。使用中主要问题是病人的顺应性较差， 由于胃肠不适，很多病人不能坚持服药。 近来，很多临床研究结果表明，卵巢癌 的二线化疗结果与一线化疗后的停药时 间有密切关系。停药时间越长，患者对 二线化疗的反应会越好，预后也较好。 (四)腹腔化疗 理论上说，腹腔化疗是卵巢癌最为理想 的化疗途径。主要优点有: 1.肿瘤局部的药物浓度明显增高; 2.增加了药物与肿瘤的广泛接触和药物 对肿瘤的渗透; 3.血循环中浓度较低，减少了化疗的毒 副作用； 4.可经门静脉吸收，治疗肝转移。 因此，腹腔化疗引起了临床医生们的很大 兴趣和广泛研究，已有很多方案间世，大 多数方案都是以顺铂、阿霉素、阿糖胞苷 和 5-FU为基础的联合用药，有效率为40- 70%。 目前，腹腔化疗对卵巢癌的治疗价值原 则上局限于 1.种植在腹腔脏器表面或腹膜表面的微小 病灶 2.全身化疗失败，耐药或复发的病人 3.控制恶性腹水生长 4.第二次探查阳性者 主要禁忌证: 1.腹腔严重粘连， 2.全腹放疗史， 3.病变己超过腹腔范围。 主要并发症: 感染、化学性腹膜炎、肠穿孔、脏 器损伤及腹痛。 影响腹腔化疗临床应用的因素: 1.腹腔内有严重的粘连，影响药物分布 。2.化疗药物渗透到肿瘤内部的能力有 限。3.局部给药后药物通过毛细血管进 入肿瘤的药物剂量不足。 4.在腹腔内要达到克服肿瘤耐药的高剂 量受限等。 腹腔化疗的给药方式也有很大的改进。常 用投药方式: 1.单次细针穿刺。此法较简便、安全， 可反复进行，在临床上也使用最多。单次 穿刺的并发症显著少于长期导管法。 2.导管给药。以往是在手术完成后即放置两 根塑料导管，一根置于膈肌下，另一根放入盆 腔。但是，塑料导管常会遇到固定困难，密封 性差，腹水及化疗药物外渗，较易感染和堵塞 等问题。以后又改用腹膜透析管，但仍然存在 着感染和堵塞问题。近年来又多主张使用 Port-A导管植入，既可使药物容易弥散，又降 低了感染率。随着导管材料的不断改进和多种 化疗药物相互作用研究的不断深入，卵巢癌的 腹腔化疗将会显示出它特有的临床价值。 (五)新辅助化疗（先期化疗） 这是指在明确卵巢癌的诊断后，选择相应 而有效的化疗方案，给予患者有限疗程的 化疗，然后再行手术治疗，期望通过有限 的疗程的化疗，有效地减少肿瘤负荷量， 提高手术彻底性，改善患者的生存率，这 种化疗最早应用于宫颈癌和子宫内膜癌， 又称为降分期化疗。通过这种化疗，使原 本没有手术机会的病人获得了手术机会和 更好的治疗。 近年来，先期化疗也开始应用于卵巢癌 的治疗中。先期化疗通常每4周进行1次 ，一般 12个疗程。更多疗程的先期化 疗可能会诱导肿瘤耐药性产生，不利于 肿瘤细胞减灭术后常规化疗的进行。就 目前的资料来看，先期化疗的价值主要 是在于它可大大地改善卵巢癌肿瘤细胞 减灭术的手术质量，但没有证据表明它 可延长患者的生存时间。 (六)超大剂量化疗和外周血干细胞移植 为了克服卵巢癌耐药，提高卵巢癌的化疗效果， 近年来，人们开始研究超大剂量化疗 (HDC)加上外周血 干细胞移植 (PBSCT)治疗卵巢癌，初步的研究结果表明 ，这种化疗对卵巢癌还是十分有效的，可将5年生存率 提高至60%，无瘤生存率达2451%。选择病人十分重要 ，对化疗敏感，手术基本切净肿瘤，初治患者，是较好 的适应证。对“二探”阳性者，也可以试用本方法进一 步治疗。由于HDC+PBSTC技术先进，设备要求很高，费 冉也很昂贵，目前尚不能取代常规化疗，但对提高卵巢 癌的疗效仍是一项重要的治疗方法，值得进一步研究。 (七)卵巢生殖细胞肿瘤的化疗 与卵巢上皮癌相比，卵巢恶性生殖细胞 肿瘤较为少见，仅占卵巢恶性肿瘤的5- 15%。，但是，由于其多发生于年轻女性 ，恶性程度大，死亡率高，格外受到临 床医生的重视。近20年来，随着有效化 疗方案的应用，使卵巢恶性生殖细胞肿 瘤的治疗模式发生了根本的变化，主要 表现为以下三个方面: 1、卵巢恶性生殖细胞肿瘤对化疗十分敏 感，化疗己成为卵巢恶性生殖细胞肿瘤非 常重要的治疗手段； 2、化疗使卵巢恶性生殖细胞肿瘤的预后 大为改观，生存率由过去的10-20%提高到 目前的80-90%; 3、化疗为卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者保 留生育功能提供了有效保证。无论任何期 别的卵巢恶性生殖细胞肿瘤，只要对侧卵 巢和子宫未受肿瘤累及，都应该保留患者 的生育功能。因此，化疗在卵巢恶性生殖 细胞肿瘤的治疗中起着举足轻重的作用。 目前卵巢恶性生殖细胞肿瘤常用的化疗 方案有下列几种: l、PVB方案 (顺铂，长春新碱和博菜霉素联 合化疗方案) 药物剂量途径用法 顺铂20mg/m2静脉滴注第1天-第5天 长春新碱1.0-1.5 mg/m2静脉注射第1天-第2天 博莱霉素18-20 mg/m2深部肌注第2天 PVB方案5天为一疗程，3周重复一次。但 博莱霉素 (又称平阳霉素)则每周重复一 次，终生剂量为25O mg/m2，单次最大剂 量不超过3Omg(大体表面积者)，小儿剂 量不减，PVB方案最早是用于治疗男性睾 丸生殖细胞肿瘤的，1984年Williams等 人首次将PVB方案用于治疗卵巢恶性生殖 细胞肿瘤，取得令人鼓舞的疗效，4年生 存率达70%。目前PVB方案是卵巢恶性 生殖细胞肿瘤最为重要也是首选的化疗 方案。 2PEB方案(顺铂，鬼臼素 (VP16)和博莱霉 素联合化疗方案) 药物剂 量途 径用 法 顺铂20mg/m2静脉滴注第1天-第5天 鬼臼素100mg/m2静脉滴注第1天-第5天 博莱霉素18-20mg/m2深部肌注第2天 与PVB方案一样，PEB方案也是5天为一疗程 ，3周重复一次。但博莱霉素 (又称平阳霉 素)则每周重复一次。PEB方案是 Cershenson等人于1990首次用于治疗卵巢 恶性生殖细胞肿瘤，用鬼臼素来替换长春 新碱的目的是为了克服长春新碱的神经毒 性，腹痛和便秘等毒性作用。很多前瞻性 研究表明，PEB方案化疗可使60-80%的晚期 卵巢恶性生殖细胞肿瘤获得长期生存。 PEB方案和PVB方案比较哪个更好? 最近Willians等人总结了美国 M.D.Anderson癌症中心和印第安纳大学 医学院两家医院各自采用PEB和PVB方案 治疗晚期卵巢恶性生殖细胞肿瘤的情况 ，发现PEB和PVB方案的疗效并无显著差 异，但是PEB方案的毒副作用明显减少。 该研究提示PEB方案要优于PVB方案 3、VAC方案(长春新碱，更生霉素 (放线菌素 D)和环磷酰胺联合化疗方案) 药物剂 量途 径用 法 长春新碱1.0-1.5mg/m2静脉