糖皮质激素的合理应用（2015标准）课件

全身性糖皮质激素临床合理应用原则全身性糖皮质激素临床合理应用原则 浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第二医院普内科普内科 刘刘 进进 肾上腺皮质 广泛的生理作用 一、 全身性糖皮质激素概况 可的松 （cortisone） 基因调控 肾肾上腺皮质质激素 （adrenocortical hormones） 糖皮质质激素（glucocorticoids） 氢氢化可的松（hydrocortisone） 可的松（cortisone） 盐盐皮质质激素（mineralocorticoids） 醛醛固酮酮（aldosterone） 去氧皮质酮质酮 （desoxycortone，desoxycorticosterone） 性激素（去氢氢异雄酮酮、雌二醇） A C T H 调调 节节 皮质醇（甾核） 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormone AgentsAdrenocortical Hormone Agents 全身性糖皮质激素类药物全身性糖皮质激素类药物 Systemic glucocorticoid hormone drugs, GCs 是指是指经经经经口服、肌注、静脉途径给药，口服、肌注、静脉途径给药，致全身性作用的糖皮质激素药致全身性作用的糖皮质激素药 ICS 局部用糖皮质激素类药物 皮肤科外用 眼科局部用药 local use of glucocorticoid hormone drugs GCs 的生理作用（1） 糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖异生 血糖、糖耐量、肝糖原 蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢 血浆氨基酸浓度、尿氮 负氮平衡 脂肪代谢：两面作用 脂肪分解和脂肪组织特殊分布 水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用，保钠排钾高血压、水肿 排钙增加、钙吸收减少骨质疏松 核酸代谢：诱导特殊mRNA合成（一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 ） 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取 血液、造血系统： 刺激骨髓造血机能 红细胞、血红蛋白、血小板、 中性粒细胞等增高 ；抑制淋巴细胞 DNA 合成 淋巴细胞 减少；促进淋巴细胞与嗜酸及 嗜碱白细胞破坏 循环系统：增加血管平滑肌对 儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、 维持血压应激反应 各种刺激 ACTH 和 GC 各种生理效应 GCs 的生理作用（2） 血液、造血系统： 刺激骨髓造血机能 红细胞、血红蛋白、血小板、 中性粒细胞等增高 ；抑制淋巴细胞 DNA 合成 淋巴细胞 减少；促进淋巴细胞与嗜酸及 嗜碱白细胞破坏 循环系统：增加血管平滑肌对 儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、 维持血压应激反应 各种刺激 ACTH 和 GC 各种生理效应 GCs 的生理作用（2） 二、 GCs的药理作用 1.抗炎作用 感 染 或 非 感 染 因 素 激活 趋化因子 刺激 PMN 炎 症 介 质 （急性） 血管通透性增强 局部组织充血水肿 炎细胞侵润 单核巨噬 细胞系统 （慢性） 炎 症 介 质 胶原物质增多 纤维组织增生 组胺、TXs、LTs、 PGs、PAF、TNF-、 IL-1、4、13 NCF LCF ECF TNF-、IL-16 IL-8、生长因子 阻断趋化 因子、阻 断刺激 降低黏附 、稳定溶 酶体膜、 阻断释放 阻断合成、 抑制释放、 降低活性 抑制扩张、降低通 透性、抑制成纤维 细胞和胶原成分 基因组机制 非基因组机制 GCs 作用机制特点 基因组组机制（经经典途径） 起效慢、作用消减慢 小剂剂量即可有起效 非基因组组机制（非经经典途径） 效应产应产 生迅速（15分钟钟） 需较较大剂剂量 两种机制的统统一 紧紧急情况：大剂剂量 一般情况：中小剂剂量 2. 免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物 的处理能力 抑制 T 淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的释放 抑制各种介质，减轻免疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介 导的免疫反应 治疗疗量 抑制细细胞免疫 大剂剂量 抑制体液免疫 3. 抗毒素和抗休克作用 高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒 素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对 致热原的敏感性 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩，使微循环血流动 力学恢复正常，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 （MDF）的形成； 抗炎、抗毒、免疫抑制的综合效果 4. 对某些细胞的雕亡作用 5. 脂质过氧化的抑制作用 脂质双分子层 胆固醇 膜蛋白 氧自由基 甲强龙 插入细胞膜以及 对抗自由基的保 护作用 即刻作用是必须的 v血液与造血系统统： 皮质质激素能刺激骨髓造血机能。 v中枢神经经系统统： 能提高中枢神经经系统统的兴奋兴奋 性。 v呼吸系统统： 提高 2 受体功能、抑制 M 受体功能。 v消化系统统： 糖皮质质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多 ， 提高食欲，促进进消化，但大剂剂量应应用可诱诱 发发或加重溃疡溃疡 病。 6.其他作用 （一）严格掌握糖皮质激素治疗的适应证 （二）合理制订糖皮质激素治疗方案 （三）重视疾病的综合治疗 （四）监测糖皮质激素的不良反应 （五）注意停药反应和反跳现象 三、GCs 临床应用原则 卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011 糖皮质激素治疗性应用的基本原则 主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制 应用糖皮质激素要非常谨慎 正确、合理应用糖皮质激素的目的是： 提高其疗效 减少其不良反应 正确、合理应用主要取决于以下两方面： 一是治疗适应证掌握是否准确 二是品种及给药方案选用是否正确、合理 卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011 抗炎、抗毒、抗休克 免疫抑制 肾上腺功能不足 对症治疗 替代治疗 Addison 病人 皮质激素依赖的病人遭遇应急 疾病治疗过敏性疾病、自身免疫性疾病 糖皮质激素不会治愈疾病! 把握应用目的 1. 适应症、评估与整体方案的制定 糖皮质激素的选择 剂 量 使用的疗程 每天药物使用的时间及频率 是否要应用 疾病本身、生命本身 保护重要脏器：心肝脑肾肺眼 疗效评估 监测、避免和处理不良反应 具有较短的生物半衰期 没有或较少的盐皮质激素作用 对HPA轴的抑制作用最小 2. 选择 GCs + + 具有较强的抗炎等药理学作用 + 靶组织浓度高、起效快 + ? O6 16 OH OH C=O CH2OH 强的松龙强的松龙 9 O 2 6 9 OOH C=O CH2OH 强的松强的松 O 9 OH OH C=O CH2OH 地塞米松地塞米松 CH3 F 16 O OH OH C=O CH2OH 氢化氢化 可的松可的松 O 9 OH OH C=O CH2OH 去炎松去炎松 OH 16 常用 GCs 的结构与特点 F O CH3 3 6 19 11 16 17 OH OH C=O CH2OH 20 21 甲基强甲基强 的松龙的松龙 糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8 无需肝脏 代谢活化 亲脂性增加5倍 抗炎作用最强 对对 HPA 轴轴抑制 肌肉毒性 基本结构基本结构 C17-OH 抗炎作用 GCs 的抗炎作用比较 人民卫生出版社药理学第五版 P. 289 GCs 对 HPA 轴的抑制 人民卫生出版社药理学第五版 P. 292 GCs 的水钠潴留作用 GCs 和肺受体亲和力比较 Baxter Rousseau Human foetal lung 类 别 药 物 对糖皮质激 素受体的亲 和力 水盐 代谢 (比值) 糖代谢 （比值） 抗炎作用 （比值） 等效剂量（ mg） 血浆半衰期 （min） 作用持续 时间（h） 短效 氢氢化可的松1.001.01.01.020.0090812 可的松0.010.80.80.825.0030812 中效 泼泼尼松0.050.84.03.55.00601236 泼泼尼松龙龙2.200.84.04.05.002001236 甲泼泼尼龙龙11.900.55.05.04.001801236 曲安西龙龙1.9005.05.04.002001236 长长效 地塞米松7.100 20.0 30.0 30.00.751003003654 倍他米松5.400 20.0 30.0 25.0 35.0 0.601003003654 常用糖皮质激素类药物比较 卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011 3. 选择起始剂量 50kg 强的松 mg 甲强龙(美卓乐)mg 低剂量： 0.5mgkg-1d-1 5 12.5 4 10 中剂量： 0.51.0mgkg-1d-1 50 40 60 高（大）剂量：1.0mgkg-1d-1 60 400 70 400 冲击剂量： 7.530.0 mg kg-1d-1 500 1200 卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011 强的松剂 量 维持治疗量： 强的松10mgd-1以下 系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗 一般用甲基强的松龙（ 7.530.0 mgkg-1d-1 ）1000 mg 溶于 5GS 250 500 ml 静脉滴注，qd，用 3 5次。 冲击疗法 甲基强的松龙是唯一可用于冲击治疗的糖皮质激素 疗疗程多小于 5 天 适用于危重症病人的抢抢救，如暴发发型感染、过过敏性休克、 严严重哮喘持续续状态态、过过敏性喉头头水肿肿、狼疮疮性脑脑病、重症 大疱性皮肤病、重症药药疹、急进进性肾肾炎等 冲击击治疗须疗须 配合其他有效治疗疗措施 可迅速停药药 若无效大部分情况下不可在短时间时间 内重复冲击击治疗疗 冲击治疗注意事项 （1）短程治疗疗 疗疗程小于 1 个月。应应激性治疗疗、结结核性脑脑膜炎及胸膜炎。逐渐渐减量 至停药药。 （2）中程治疗疗 疗疗程 3 个月以内。风风湿热热等。逐渐渐减量，维维持量，停药药。 （3）长长程治疗疗 疗疗程大于 3 个月。系统统性血管炎、结节结节 病。逐渐渐减量，维维持量， 隔 日给药给药 ，停药药。 （4）终终身替代治疗疗 适用于原发发性或继发继发 性慢性肾肾上腺皮质质功能减退症。 卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011 4. 选择疗程 短期治疗概念的定义 疗程数天或不到 1 个月. 最佳剂量 +/- 1 mg /kg/天. 8 AM 一次服用. 可快速减量以较快撤药 如果感染，+ 抗生素或者抗病毒治疗 短期疗程 不要太晚 短期治疗的 3 L 不要太低 不要太长 短期治疗适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及 胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗 须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。 疗程 13个月以内 适用于病程较长且多器官受累性疾病, 如风湿热等 生效后减至维持剂量 停药时需要逐渐递减 中程治疗 长期治疗 加用钙剂和二磷酸盐预防骨质疏松 大于个月. 停药 : 每 10 天减少 10 % 的剂量 维持治疗可采用每日或隔日给药 长疗长疗 程适用于器官移植后排斥反应应的预预防和治疗疗及反复 发发作、多器官受累的慢性自身免疫病，如系统统性红红斑狼 疮疮、溶血性贫贫血、系统统性血管炎、结节结节 病、大疱性皮肤 病等。 5. GCs 的撤药症候群及防治 撤药症候群包括与撤减 GCs 有关的主观和客观的所有表现 停药反应：长期应用糖皮质激素产生医源性肾上腺皮质功能减退， 在撤停药过程中（特别是突然停药）或停药 1 2 年内遇紧急情况 出现发热、肌痛、关节痛、全身无力等；甚至发生急性肾上腺皮 质机能不全，临床以头晕、呕吐、休克、低血糖性昏迷等类似肾 上腺危象的表现，一旦发生应即按肾上腺危象抢救，以GCs治疗为 主，辅以补液、抗休克及对症治疗 反跳现象：指突然停药而引起疾病复发或加重，常需加大剂量治疗 戒断综合征：精神上或症状上的激素依赖性，临床上既 无原发病的 复发表现，也无 HPA 轴的抑制依据。 有些 HPA 轴功能正常的患者 仍具有撤药症候群的表现，系由于机体组织已习惯于高水平的皮质 激素，即使有正常水平的皮质激素，患者仍处于相对的肾上腺皮质 功能不全的状态 正确判断原发病的活动抑或 HPA 轴的功能抑制非常重要 停药需缓慢地减量，不可骤然停药 予适当的鼓励和消除顾虑 必要情况下需补充生理剂量的激素或停药后 1 年内应激 情况下投予足量的 GCs 停用 GCs 后连续应用 ACTH 7 天 GCs 撤药症候群防治 1.对对糖皮质质激素类药类药 物过过敏； 2.严严重精神病史； 3.癫痫癫痫 ； 4.活动动性消化性溃疡溃疡 ； 5.新近胃肠肠吻合术术后； 6.骨折； 7.创伤创伤 修复期； 8.单纯单纯 疱疹性角、结结膜炎及溃疡溃疡 性 角膜炎、角膜溃疡溃疡 ； 卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011 9.严严重高血压压； 10.严严重糖尿病； 11.未能控制的感染（如水痘、 真菌感染）； 12.活动动性肺结结核； 13.较严较严 重的骨质质疏松； 14.妊娠初期及产产褥期； 15.寻寻常型银银屑病。 6. 尽量避免使用糖皮质质激素的情况 四、GCs 不良反应及其并发症的防治 1. 医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征 长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱 表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、水牛背、 向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等 定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质激素用量 ， 进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐渐停药，经数月后可 以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以治疗 2.诱发和加重感染 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预防感染， 而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生 较难发现，提高警惕 一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行治疗，达 到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量 3. 消化道症状及溃疡病 可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等 偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往往不 易被发现） 尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松20mg/d 并超过 3 个 月以上时，此并发症的机会明显增多 及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂等 4. 心血管系统症状 主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起 定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐 还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠状 动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病的发生 ， 并及时给予相应的处理 5. 骨关节并发症 因GCs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和吸收障碍， 抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖的合成，使骨质形成障 碍，造成骨质疏松，极易引起病理性骨折 骨质疏松多见于绝经妇女和老人 应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙酸诺龙、康 力龙或丙酸睾丸素等进行预防 因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、供血不 足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏死，故应警惕 其初期症状的发生，核磁共振可早期作出诊断，并给予及时处理 6. 精神神经症状 可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、甚至精神失 常等 亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高 偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变 故除尽量减少激素用量外，可服镇静剂，癫痛发作时宜用抗癫痫药 物，如苯妥英钠等予以治疗 7. 延迟伤口愈合 8. 抑制生长发育 骨骺、软骨的增殖受抑制 成骨细胞和新骨形成受抑制 9. 对胎儿的影响 1%的胎儿发生腭裂畸形 是弱的致畸药 10. 皮肤 痤疮疮、青斑，毛细细血管扩张扩张 、多毛 11. 眼 青光眼，白内障 应注意与药理剂量相关的不良反应 应注意与疗程长短相关的不良反应 全身用糖皮质质激素类药类药 物妊娠期用药药 药药物名称人类类数据 FDA 危险险分级级 澳大利亚亚 危险险分级级 (氢氢化)可的松有致畸危险险 可使用 D (1-3月) C轻轻微致畸和毒性作用，但用药药 的益处远处远 大于危险险性，应权应权 衡利弊 A 泼泼尼松(龙龙)有致畸危险险 可使用 D (1-3月) C广泛使用,有轻轻微致畸作用A 地塞米松有致畸危险险 可使用 D (1-3月) C孕妇妇益处远处远 大于胎儿危险险， 目前尚无资资料证证明存在危险险 性 A 甲泼泼尼龙龙无资资料A GCs 副作用严严重程度的评评估 轻轻度器官受损损（中度）危及生命（重度） 皮肤损损害 骨质质疏松、坏死 免疫抑制导导致感染 Cushings 综综合征 高血压压 消化道出血 精神症状 糖尿病 青光眼 1.内分泌系统疾病：肾上腺皮质功能减退症、各种危象（肾上腺、垂体 危象、甲状腺危象等）的抢救；重症亚甲炎、Graves眼病等 2.风湿性疾病和自身免疫病：达200余种，尤其是弥漫性结缔组织疾病 ，如红斑狼疮、类风关、干燥、多发性肌病/皮肌炎等 3.呼吸系统疾病: 哮喘、外源性过敏性肺泡炎、放射性肺炎、结节病、 特发性间质性肺炎、嗜酸粒细胞性支气管炎等 4.血液系统疾病：自溶贫、ITP 和作为白血病、淋巴瘤等联合化疗方案 组分之一 5.肾脏系统疾病：原发性肾病综合征、多种肾小球肾炎和部分间质性肾 炎等 五、 GCs 临床应用范围 6.严重感染或炎性反应：中毒型细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜 炎、重症肺炎等若伴有休克、脑病或其他与感染有