神经性疼痛课件

抗惊厥药物与 神经病理性疼痛 河北医科大学第四医院疼痛康复科 刘小立 急性与慢性疼痛 急性疼痛 慢性疼痛 3 6 个月 神经病理性疼痛 慢性伤害性痛/ 炎症性疼痛 对疼痛刺激 的适当生理 反应 由神经系统原发损 伤或功能障碍诱发 的不适当反应 癌痛 神经病理性疼痛分类神经病理性疼痛分类 外周神经性疼痛 疱疹感染后神经痛 糖尿病周围神经病变 三叉神经痛 创伤后神经痛 急性和慢性炎症去髓鞘性多发性根性神经病 乙醇相关多发性神经病 化疗诱发的多发性神经病 复杂区域性疼痛综合征 嵌顿性神经病（腕管综合征） HIV感觉性神经病 手术后神经痛（乳腺切除术后疼痛或胸廓部 分切除术后疼痛） 特发性感觉性神经病 肿瘤引起的神经压迫和渗出 营养缺乏相关的神经病 幻肢痛 放疗后神经丛疾病 根性神经病（颈椎、胸椎或腰骶椎） 毒素暴露相关的神经病 中枢神经性疼痛 脊柱硬化引起的压迫性脊髓病 HIV引起的脊髓病变 多发性硬化相关的疼痛 帕金森症相关的疼痛 缺血后脊髓病变 放射后脊髓病变 中风后疼痛 脊髓损伤创伤后疼痛 脊髓空洞症 神经性疼痛的症状神经性疼痛的症状 (与刺激无关症状 -病人描述) 自发性疼痛自发性疼痛 ( (休息尤其夜晚加重休息尤其夜晚加重) ) 持续性灼痛持续性灼痛 间歇性刺痛间歇性刺痛 电击样、跳动样疼痛等电击样、跳动样疼痛等 感觉异常感觉异常(paresthesias)(paresthesias) 皮肤上无客观原因异常感觉皮肤上无客观原因异常感觉 感觉迟钝感觉迟钝(dysesthisias)(dysesthisias) 在皮肤麻木区感到疼痛在皮肤麻木区感到疼痛 ( (很难受很难受) ) ( (与刺激有关与刺激有关, ,在检查期间引出在检查期间引出) ) 痛觉超敏痛觉超敏 (Allodynia)(Allodynia) 对正常无痛刺激感到疼痛对正常无痛刺激感到疼痛 痛觉过敏痛觉过敏 (Hyperalgesia)(Hyperalgesia) 对疼痛剌激反应增高或持久剧痛对疼痛剌激反应增高或持久剧痛 神经病理性疼痛的机制 神经细胞异常的兴奋 神经细胞膜钠通道异常传导 神经元过度兴奋 动作电位阈值降低 神经病理性疼痛的病理生理 神经元和神经纤维功能异常（包括受体） 自发性兴奋 异位兴奋 兴奋性过高、兴奋阈值降低、重复兴奋 离子通道传导改变 神经纤维再生神经芽 神经元假突触串联 末梢和中枢敏化 神经病理性疼痛 p 神经病理性疼痛不是单一的疾病，是一 组源于神经系统功能异常的慢性疼痛 p 临床情况复杂，病因和病理生理各异 因此，神经病理性疼痛有时很难诊断和 非常难治疗 神经病理性疼痛的治疗神经病理性疼痛的治疗 抗抑郁 治疗 药物治疗 神经阻滞 物理治疗 手术 曲马多 阿片类 NSAID 抗癫痫药 神经病理性疼痛治疗目标神经病理性疼痛治疗目标 控制白天疼痛控制白天疼痛 缓解夜间疼痛缓解夜间疼痛 改善睡眠改善睡眠 疼痛完全消失是不切实际目标疼痛完全消失是不切实际目标 治疗神经病理性疼痛的药物治疗神经病理性疼痛的药物 抗惊厥药抗惊厥药 (AEDs)(AEDs) 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 (TCA(TCAs)s) 镇镇痛痛药药: NSAIDs : NSAIDs 类类；吗吗啡啡类类 镇静药镇静药 利多卡因利多卡因 辣椒素辣椒素 其它其它 大多数治疗神经病理性疼痛药大多数治疗神经病理性疼痛药 物是辅助性镇痛药物是辅助性镇痛药, ,其中抗癫痫药其中抗癫痫药 物和抗抑郁药已成为目前治疗神经物和抗抑郁药已成为目前治疗神经 性疼痛的主要药物。性疼痛的主要药物。 惊 厥 神经元异常放电. 异位兴奋 钠通道异常传导 神经元过度兴奋 动作电位阈值降低 治疗惊厥的药物 卡马西平 Carbamazepine 丙戊酸镁 Valproate Magnesium 乙琥胺 Ethosuximide 苯妥英 Phenytoin 苯巴比妥 Phenobarbital 拉莫三嗪 Lamotrigine 氨己烯酸 Vigabatrin 加巴喷丁 Gabapentin 癫痫与神经病理性疼痛的病 理生理机制及其相似 抗癫痫药物用于治疗神经病 理性疼痛的基础 抗惊厥药（抗癫痫药） 一组终止癫痫的药物 化学结构各异 药理作用机制不同 抗惊厥药物治疗疼痛的原则 神经病理性疼痛不是单一的疾病， 是一组疾病，病理生理机制各异 抗惊厥药物神经病理性疼痛 一个变量+另一个变量=多个变量 1.1.应用抗惊厥药物治疗疼痛是根据应用抗惊厥药物治疗疼痛是根据“试用试用 效果效果”的方法的方法 2.2.没有一种抗惊厥药物适应于所有神经病理没有一种抗惊厥药物适应于所有神经病理 性疼痛性疼痛 3.3.不同的抗惊厥药物在相同神经病理性疼痛不同的抗惊厥药物在相同神经病理性疼痛 的病人可能产生不同的作用的病人可能产生不同的作用 4. 4. 抗惊厥药物是减轻疼痛，很少消除疼痛抗惊厥药物是减轻疼痛，很少消除疼痛 5. 5. 不同的抗惊厥药物联合应用有协同作用不同的抗惊厥药物联合应用有协同作用 6. 6. 抗惊厥药物是综合治疗方法中的一种药抗惊厥药物是综合治疗方法中的一种药 物，而非单独应用物，而非单独应用 7. 7. 副作用的耐受有个体差异副作用的耐受有个体差异 8. 8. 抗惊厥药物对感受伤害性疼痛通常无效抗惊厥药物对感受伤害性疼痛通常无效 9. 9. 抗惊厥药物常与其他镇痛药物联合应用抗惊厥药物常与其他镇痛药物联合应用 10. 10. 治疗慢性疼痛有时需要长期应用抗惊厥药物治疗慢性疼痛有时需要长期应用抗惊厥药物 11. 11. 给药剂量通常需要滴定给药剂量通常需要滴定 12.12. 疗效可能需要数周才能显现疗效可能需要数周才能显现 卡马西平 主要作用机制 阻滞电压依赖性钠通道 抑制高兴奋性A-and C 纤维的自发性兴奋 卡马西平 口服生物利用度口服生物利用度75-85%75-85% 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率75%75% 血浆峰值浓度在用药后血浆峰值浓度在用药后4-8 hr.4-8 hr. 40% 40% 生物转化生物转化 有酶诱导作用有酶诱导作用 卡马西平 卡马西平治疗三叉神经痛 50有效 25无效 25副作用无法耐受 治疗糖尿病神经痛有效 治疗带状疱疹后神经痛缺乏资料 卡马西平常见副作用 嗜睡（Somnolence） 头昏（Dizziness） 共济失调（Ataxia） 少见副作用 皮疹 再生障碍性贫血 应用方法 开始100 mg tid 每周增加 100 mg， tid 直至 900 mg /天 ? 最大剂量1200 mg /天 加巴喷丁 Gabapentin 加巴喷丁加巴喷丁 19931993 美国美国FDAFDA批准用于抗癫痫治疗批准用于抗癫痫治疗 19961996 开始用于疼痛治疗开始用于疼痛治疗 20002000 在美国在美国 80% 80% 加巴喷丁用于疼痛治疗加巴喷丁用于疼痛治疗 20022002 医疗中医疗中75%75%加巴喷丁用于疼痛治疗加巴喷丁用于疼痛治疗 2002 2002 FDA FDA 批准用于带状疱疹后神经痛批准用于带状疱疹后神经痛 加巴喷丁治疗神经病理性疼痛作用机制加巴喷丁治疗神经病理性疼痛作用机制 加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的作用机制尚不加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的作用机制尚不 完全清楚。完全清楚。 但有证据显示是通过增加但有证据显示是通过增加GABAGABA复合物，非复合物，非NMDANMDA 受体拮抗作用以及抑制电压依赖型受体拮抗作用以及抑制电压依赖型CaCa离子通道离子通道 22亚群活性三者综合作用的结果亚群活性三者综合作用的结果 LaBuda CJ .Ca2+ channel alpha-delta ligands: novel modulators of neurotransmissionJ Trends Pharmacol Sci, 2003 ; 28 (2), 75-82 1. 1. 虽然加巴喷丁是虽然加巴喷丁是GABAGABA的结构类似物，的结构类似物， 但它不与但它不与GABA-AGABA-A或或GABA-BGABA-B受体结合，受体结合， 也不阻断也不阻断GABAGABA的吸收和代谢，的吸收和代谢，但它可但它可 以使星形胶质细胞中以使星形胶质细胞中GABAGABA的释放增加的释放增加 Kaneko M, J Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 743 -51 2. NMDA2. NMDA受体复合体是一种可以介导钙离子内流的受体复合体是一种可以介导钙离子内流的 配体门控型离子通道。配体门控型离子通道。 起初加巴喷丁被认为是起初加巴喷丁被认为是NMDANMDA受体的拮抗剂，通受体的拮抗剂，通 过给予过给予NMDA-NMDA-氨基乙酸结合部位的激动剂氨基乙酸结合部位的激动剂D-D-丝氨丝氨 酸，可改变加巴喷丁的抗痛觉过敏作用酸，可改变加巴喷丁的抗痛觉过敏作用 Kaneko M, J Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 743 -51 但是但是KanekoKaneko等在神经痛鼠模型中证实加巴喷丁并等在神经痛鼠模型中证实加巴喷丁并 不像不像NMDANMDA拮抗剂那样直接作用于拮抗剂那样直接作用于NMDANMDA受体。受体。 另外，也发现在髓鞘内注射加巴喷丁后，其可以另外，也发现在髓鞘内注射加巴喷丁后，其可以 通过非通过非NMDANMDA受体减轻脊髓神经元机械性损伤所致受体减轻脊髓神经元机械性损伤所致 的疼痛。的疼痛。 Kaneko M, J Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 743 -51 3. 3. 加巴喷丁的高亲和力作用位点是加巴喷丁的高亲和力作用位点是 电压依赖型电压依赖型CaCa离子通道离子通道22亚群。亚群。 该亚群在脊髓灰质背侧角最外层细胞该亚群在脊髓灰质背侧角最外层细胞 分布较多。分布较多。 最近最近有研究表明在神经损伤后，脊髓灰质背侧角有研究表明在神经损伤后，脊髓灰质背侧角 的的CaCa离子通道的离子通道的2-12-1亚群的活性上调，而加巴亚群的活性上调，而加巴 喷丁通过抑制喷丁通过抑制P/QP/Q型型CaCa通道，减少钙离子的内流，通道，减少钙离子的内流， 降低了降低了NMDANMDA和非和非NMDANMDA受体的谷氨酸利用率，从而受体的谷氨酸利用率，从而 减少了兴奋性氨基酸和兴奋性神经递质的释放减少了兴奋性氨基酸和兴奋性神经递质的释放 Y.P.Maneuf 2 and the mechanism of action of gabapentin in the treatment of pain.Seminars in Cell and Developmental Biology 17,2006,565-570 另外另外，MixcoatlMixcoatl等最近研究发现加巴喷丁等最近研究发现加巴喷丁 的止痛机制还与的止痛机制还与ATPATP敏感的敏感的K K离子通道有关离子通道有关 Rowbotham et alRowbotham et al JAMA 1998; 280:1837-1842 JAMA 1998; 280:1837-1842 Filadora et alFiladora et al Reg Anesth Pain Med 1999; 24:170-174 Reg Anesth Pain Med 1999; 24:170-174 Beydoun Beydoun Epilepsia 1999; 40 (Suppl 1): 73-74 Epilepsia 1999; 40 (Suppl 1): 73-74 Rice 94:215-224. Pain 2001; 94:215-224 Vander Straten et alVander Straten et al J Cutan Med Surg 2001; 5:409-416 J Cutan Med Surg 2001; 5:409-416 Alper 61:121-128 J Fam Pract 2002; 61:121-128 Curran 17:975-982 CNS drugs 2003; 17:975-982 Berger et alBerger et al Clin Therap 2003; 25:2809-2821 Clin Therap 2003; 25:2809-2821 Stacey 25:2597-2608 Clin Therap 2003; 25:2597-2608 Gabapentin for Post Herpetic Neuralgia Gabapentin for Diabetic Gabapentin for Diabetic NeuropathyNeuropathy Backonja et alBackonja et al JAMA 1998; 280:1831-1836 JAMA 1998; 280:1831-1836 Gorson et alGorson et al J Neurol Neurosurg Psych 1999; 66:251-252 J Neurol Neurosurg Psych 1999; 66:251-252 Seidl 48:173-174 J Fam Pract 1999; 48:173-174 Morello et al Morello et al Arch Int Med 1999; 159:1931-1937 Arch Int Med 1999; 159:1931-1937 Porta-Estessam et alPorta-Estessam et al Europ J Neurol 2000; 7:365 Europ J Neurol 2000; 7:365 Perez 108:689 Am J Med 2000; 108:689 BoultonBoulton J Royal College Phys London 2000; 34:340-343 J Royal College Phys London 2000; 34:340-343 Dallocchio et alDallocchio et al J Pain Sympt Manage 2000; 20:280-285 J Pain Sympt Manage 2000; 20:280-285 Collins et alCollins et al J Pain Sympt Manage 2000; 20:449-458 J Pain Sympt Manage 2000; 20:449-458 Brooks-RockBrooks-Rock Nurse Pract 2001; 26:59-61 Nurse Pract 2001; 26:59-61 Jensen 18:737-749 Drugs and Aging 2001; 18:737-749 Paradowski 15:61-64 Polski Merkurisz Lekarski 2003;15:61-64 Medina-Santillan et alMedina-Santillan et al Proc West Pharamcol Soc 2004;47:109-112 Proc West Pharamcol Soc 2004;47:109-112 Gabapentin for pain with CNS injuryGabapentin for pain with CNS injury A case of spinal cord injury-related pan with basline rCBF brain SPECT A case of spinal cord injury-related pan with basline rCBF brain SPECT imaging and beneficial response to gabapentin.imaging and beneficial response to gabapentin. Ness et al Pain 1998: 78:139-143Ness et al Pain 1998: 78:139-143 Gabapentin for chronic pain in spinal cord injury: A case reportGabapentin for chronic pain in spinal cord injury: A case report Kapadia 81:1439-1441 Kapadia 81:1439-1441 Long term use of gabapentin for treatment of pain after traumatic spinal Long term use of gabapentin for treatment of pain after traumatic spinal cord injurycord injury Putzke et al Clin J Pain 2003; 18:116-121 Putzke et al Clin J Pain 2003; 18:116-121 Gabapentin for neuropathic pain following spinal cord injuryGabapentin for neuropathic pain following spinal cord injury To et al Spinal Cord 2002; 40:282-285 To et al Spinal Cord 2002; 40:282-285 Gabapentin in the treatment of neuropathic pain after spinal cord injury: A Gabapentin in the treatment of neuropathic pain after spinal cord injury: A prospective , randomized, double-blind cross-over spective , randomized, double-blind cross-over trial. Ta Tai et al J Spinal Cord i et al J Spinal Cord Med 2002; 25:100-105Med 2002; 25:100-105 Treatment of chornic neuropathic pain after traumatic central cervcial cord Treatment of chornic neuropathic pain after traumatic central cervcial cord lesion with gabapentin .lesion with gabapentin . Haller et al J Neural Transmission 2003; 110:977-981Haller et al J Neural Transmission 2003; 110:977-981 Gabapentin is a first line drug for the treatment of neurpathic pain in spinal Gabapentin is a first line drug for the treatment of neurpathic pain in spinal cord injury.cord injury. Levendoglu et al Spine 2004; 29:743-751 Levendoglu et al Spine 2004; 29:743-751 Gabapentin is a first line drug for the Gabapentin is a first line drug for the treatment of neuropahtic pain in spinal treatment of neuropahtic pain in spinal cord injurycord injury Levendoglu et al Selcuk University, Turkey , Spine 2004;29:743-751Levendoglu et al Selcuk University, Turkey , Spine 2004;29:743-751 The first published propsective, randomized double-blind, placebo-The first published propsective, randomized double-blind, placebo- controlled, cross-over Study on 22 paraplegic patients for 18 wk controlled, cross-over Study on 22 paraplegic patients for 18 wk receiving titrating dose of gabapentin vs placebo and showed:receiving titrating dose of gabapentin vs placebo and showed: Significant (p0.05) reduction of intensity and frequency of pain with Significant (p0.05) reduction of intensity and frequency of pain with improved quality of life index with Gabapentin treatment.improved quality of life index with Gabapentin treatment. The mean dose GBP without AE was 2235500mg (The mean dose GBP without AE was 2235500mg (1800mg1800mg)/day)/day Pain Pain conditionsconditions reported to be reported to be treated with Gabapentintreated with Gabapentin CRPS HIV neuropathyCRPS HIV neuropathy Postherpetic neuralgia Peripheral neuralgia Postherpetic neuralgia Peripheral neuralgia Diabetic neuropathy pain Lupus peripheral neuropathyDiabetic neuropathy pain Lupus peripheral neuropathy Postpoliomyelitis pain Chemotherapy induced neuropathyPostpoliomyelitis pain Chemotherapy induced neuropathy Pain with Guillain-Barre Syndrome ErythromelalgiaPain with Guillain-Barre Syndrome Erythromelalgia Multiple Sclerosis dysesthesia Restless leg syndromeMultiple Sclerosis dysesthesia Restless leg syndrome Central pain Painful leg and moving toes syndromeCentral pain Painful leg and moving toes syndrome Post spinal cord injury pain Phantom limb painPost spinal cord injury pain Phantom limb pain Migraine Failed back syndromeMigraine Failed back syndrome Cluster headache Post throacotomy pain syndromeCluster headache Post throacotomy pain syndrome Chronic daily headache Post mastectomy pain syndromeChronic daily headache Post mastectomy pain syndrome SUNCT syndrome VulvadyniaSUNCT syndrome Vulvadynia Trigeminal neuralgia Interstitial cystitis painTrigeminal neuralgia Interstitial cystitis pain Glossopharyngeal neuralgia Pruritis with hemodialysisGlossopharyngeal neuralgia Pruritis with hemodialysis Burning mouth syndrome Neuropathic orbtial pain Burning mouth syndrome Neuropathic orbtial pain Facial Pain Pain in Fabry DiseaseFacial Pain Pain in Fabry Disease 加巴噴丁不與血漿蛋白結合加巴噴丁不與血漿蛋白結合, ,不影響其他抗癲不影響其他抗癲 癇藥物血液濃度癇藥物血液濃度 加巴噴丁體內不代懈加巴噴丁體內不代懈,90%,90%以上以原形經腎臟以上以原形經腎臟 排泄排泄, ,代懈不受其它抗癲癇藥物的影響代懈不受其它抗癲癇藥物的影響 加巴噴丁不誘導肝藥酶加巴噴丁不誘導肝藥酶, ,不影響其他抗癲不影響其他抗癲 癇藥物代懈癇藥物代懈 已有规格： 100mg、300mg 迭力迭力 药代动力学特点药代动力学特点 不与血浆蛋白结合不与血浆蛋白结合 不诱导肝药酶不诱导肝药酶 不在体内代谢不在体内代谢 无药物相互作用无药物相互作用 加巴喷丁的优点: 大多数病人效果较佳大多数病人效果较佳 夜晚镇静是病人的所求夜晚镇静是病人的所求 非常安全和很好耐受性非常安全和很好耐受性 与其它药物与其它药物 无相互作用无相互作用 从肾脏排泄，不经肝代谢，从肾脏排泄，不经肝代谢， 但用于肾衰病人但用于肾衰病人, ,其剂量需减少其剂量需减少 2002年11月15-17日在西班牙巴塞罗那举行 ICNeP医师论坛，加巴喷丁被推荐为以下疾 病的一线治疗药物 带状疱疹后神经痛 脊髓损伤 中枢性中风后 疼痛 糖尿病性痛性 周围神经病变 国际临床组织认可国际临床组织认可 时间起始期（mg）增量期（mg） 维持期（mg ） 第1天 第天 第天 4-6天 7-10天 11-14天 早 300300300600600-1200 中 300300300600600600-1200 晚 300300300600600600600-1200 、 摘自：卒中与神经疾病2005年2月第12卷第1期 、特别提示：表中参考剂量为国外使用剂量，请考虑人种差异。 GBP治疗神经痛参考剂量表 加巴喷丁推荐用法用量加巴喷丁推荐用法用量 迭力的适应症迭力的适应症 是治疗多种神经病理性疼痛，是治疗多种神经病理性疼痛， 尤其是尤其是带状疱疹后遗神经痛带状疱疹后遗神经痛、 糖尿病周围神经痛糖尿病周围神经痛的首选药物。的首选药物。 其他用法 镇静、催眠 内脏疼痛 原因不明的疼痛 感受伤害性疼痛的综合治疗 加巴喷丁的最初副作用 嗜睡（Drowsiness） 头昏眼花（Dizziness） 可能使病人过早停用加巴喷丁 普瑞巴林 国外商品名：Lyrica 国内：恩华药业正在审批中 据报道可用于据报道可用于 纤维肌痛症（纤维肌痛症（FibromyalgiaFibromyalgia） 红斑性肢痛病红斑性肢痛病( (ErythromelalgiaErythromelalgia） 各种神经病理性疼痛各