大环内酯类四环素糖肽类抗生素课件

王悦 2013.03.10 Company Logo 1 1 大环内酯类 2 2 四环素及酰胺醇类 3 3 糖肽类 化学结构和抗菌作用机制相似 临床适应证和不良反应相似 耐药机制相似 基本结构： 是由一个多元碳的内酯大环附着一个或多 个脱氧糖所组成的一类抗生素。 与细菌核蛋白体 50s亚基结合 使肽链的形成和 延伸受阻 作用机制（快效抑菌） 天然大环内酯类 半合成大环内酯类 14元环大环内酯类： 红霉素（erythromycin） 16元环大环内酯类： 螺旋霉素（spiramycin）、 乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin） 、 麦迪霉素（medecamycin） 14元环大环内酯类： 克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 地红霉素（dirithromycin） 15元环大环内酯类：阿奇霉素（azithromycin） 16元环大环内酯类：罗他霉素（rokitamycin） 米欧卡霉素（miokamycin） 交沙霉素（josamycin） 对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌 有强大的抗菌活性 对产-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性 对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有 良好的抗菌作用 通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药 1.靶位改变：这是细菌对大环内酯类耐药的主要 机制。位于质粒和染色体上的甲基化酶结构基因 ，可介导合成甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基 一个腺嘌呤残基甲基化，不能与50S核糖体亚基 的作用位点结合而呈现耐药性。 2.产生灭活酶：质粒介导的红霉素酯酶，大环内酯 2-磷酸转移酶，甲基化酶，葡萄糖酶，乙酰转移 酶和核苷转移酶； 3.主动外排机制增强：耐药基因编码了具有外排功 能的蛋白质，将大环内酯类外排，使细胞内的药物 浓度降低从而引起耐药。 4.摄入减少：膜成分改变或者出现新的成分 竞争性抑制卡马西平代谢，卡马西平可通过 诱导肝微粒体酶降低大环内酯类的作用。 可抑制茶碱在体内的代谢，与茶碱合用时 ，使茶碱的血药浓度异常升高， 应监测茶 碱的血药浓度。 1. 抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌 相似 略广 蛋白合成 激光美容网 与50S亚基结合 抑制肽酰基转移酶 （-）转肽作用（16） tRNA移位（14） （-） 特点： （1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 （2）本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内 酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代 仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代 也耐药； 1.白喉急慢性感染及带菌状态的治疗、百日咳带菌者 的预防、肺炎支原体和衣原体感染、嗜肺军团菌病 的首选。 2.耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的严重感染以及青 霉素过敏者。 3.厌厌氧菌导导致的口腔感染。 4.也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病 、梅毒等的治疗 。 1. 直接刺激反应： 口服胃肠道反应 主要不良反应 静滴血栓性静脉炎 2. 肝损害：红霉素酯化物 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常 3. 伪膜性肠炎： 口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎 1.肝功能不全者宜减量或慎用； 2.肝内药物代谢酶抑制剂，与甲泼尼龙、茶碱 、卡马西平、华法林等肝内代谢药物同用时可 致血药浓度升高引起不良反应； 3.静脉给药时必须用葡萄糖溶液稀释。 乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麦迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin ） 特点： （与红霉素比较） 1. 体内过程与红霉素相似； 2. 抗菌谱与红霉素相似； 3. 抗菌活性与红霉素相似或略低； 4. 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者； 5. 不良反应较红霉素轻 克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin） 特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 血药浓度及组织浓度高； 3. 半衰期延长； 4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7. 不良反应较少 为红霉素的甲基衍生物； 对革兰阳性菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体的作用 是大环内酯类中最强者 抗菌谱： 红霉素敏感的链球菌、葡萄球菌作用比红霉 素强；与红霉素有交叉耐药性 淋球菌、流感嗜血杆菌中等活性； 肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性 鸟分枝杆菌和某些原虫活性高于红霉素 每日给药2次 口服吸收较红霉素完全，口服有首关消除，生 物利用度50-55%。代谢物有活性。 在扁桃体、肺及皮肤等组织中有较高浓度，由 尿排泄，半衰期为3.54.9 h 主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮 肤软组织感染的治疗。 不良反应主要是胃肠反应，偶可发生皮疹、皮 肤瘙痒及头痛等。 唯一半合成15元环； 特点 口服吸收快（受食物影响）、组织分布广、细胞内 浓度高、半衰期长，每日给药1次； 大部分以粪便排出，少数经尿； 抗菌谱 类似红霉素（较其他抗菌谱广，杀菌活性强 ） 对G+菌弱于红霉素，对G-菌活性升高 对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高； 肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性 不良反应 轻微或中度的胃肠道反应 有少数患者出现皮疹、肝功能改变及粒细胞减 少 注意事项 对大环内酯药物过敏者、肝功不全、孕妇及哺 乳妇应慎用 小 结 1. 红霉素在 中浓度最高，主要经 排泄 2. 红霉素抗菌谱的特点： “广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体 、立克次体、厌氧菌有效 3. 红霉素的抗菌机理： 4. 红霉素首选用于 5. 红霉素主要不良反应： 胆汁胆汁 与青霉素相似而略广 抑制蛋白质的合成 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原 体感染、白喉带菌者 胃肠道反应 激光美容网 天然 : 四环素（tetracycline）-耐药，少用 土霉素（terramycin） -基本不用 金霉素（aureomycin） -外用 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素） 半合成 : 多西环素（doxycycline，强力霉素） -常用 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 美他环素（metacycline，甲烯土霉素） 短效类 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 金霉素（aureomycin） 中效类 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素） 美他环素（metacycline，甲烯土霉素） 长效类 多西环素（doxycycline，强力霉素） 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 抗菌谱及抗菌机制相似 临床应用相似 结构相似： 均具有并四环的基本骨架，为酸碱两性 物质，碱性溶液中易降解，故临床常用盐酸盐 。 H 45 1 76 10 1112 可变部分 大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、 螺旋体) 某些原虫（阿米巴） 抗菌谱广 G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒、真菌 抗菌活性：米诺环诺环 素 多西环环素 美他地美 四 土霉素 快速抑菌，高浓浓度杀杀菌 激光美容网 抑制蛋白质质合成：30s亚亚基抑制药药，抑制始动动复合物 形成，阻止aa-tRNA进进入A位。 细细胞膜通透性增加 ，导导致菌体内核苷酸以及其他重 要成分外漏，从而抑制DNA合成。 耐药药株较较多，特别别是G+球菌、肠肠道菌 天然四环环素有完全交叉耐药药性 天然与半合成四环环素有部分交叉 （如四环环素耐药药株对对米诺诺、美他仍敏感） 细菌核糖体保护蛋白基因（tetM）等表达增强 ，保护细菌的蛋白合成部受药物影响 基因突变导致外膜成分改变，摄入减少 外排机制：细菌产生四环素类药物泵出基因（ tetA）等 产生灭活酶 1.四体感染（多为为首选选） 1)立克次体：斑疹伤伤寒、恙虫病 2)衣原体：鹦鹉热鹦鹉热 ，衣原体肺炎，沙眼衣原体 引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈宫颈 炎、性病淋巴 肉芽肿肿、沙眼 3)支原体：支原体肺炎、盆腔炎 4)螺旋体：回归热归热 2. 细菌性感染 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆 道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤疮 3. 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌） 激光美容网 四环素 1.体内过程 吸收：天然四环环素类类吸收好，但不完全 影响吸收的因素：影响吸收的因素： 络合多价阳离子：络合多价阳离子：MgMg2+ 2+ ,Ca ,Ca2+ 2+, Al , Al3+ 3+, Fe , Fe2+ 2+ 间隔间隔33h h 食物显著减少药物的吸收食物显著减少药物的吸收空腹服用空腹服用 酸性药物维生素酸性药物维生素C C可可促进药物吸收促进药物吸收 与与HH 2 2 - -R(-)R(-)、碱性药碱性药、 、抗酸药合用降低药物溶解度，减少四环 抗酸药合用降低药物溶解度，减少四环 素吸收素吸收间隔间隔33h h 分布：广泛， 进进入胎儿血循环环及乳汁 可沉积积于新形成的牙和骨质质 胆汁浓浓度高 不易进进入血脑脑屏障 代谢谢、排泄：部分肝代谢谢，部分原型肾肾排，55% （ 四环环素）尿路排泄； 存在肝肠肠循环环，胆汁药药物浓浓度较较高胆道感染 原形经肾经肾 小球滤过滤过 ，尿液药浓较药浓较 高尿路感染 碱化尿液增加排泄 G+ 菌 G- 菌 G+ 菌青霉素类和头孢菌素 G- 菌氨基糖苷类抗生素 无效：伤寒、副伤寒、铜绿假单胞菌、结核杆 菌、真菌、病毒 不良反应以及禁忌 1. 胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服并大量饮水减轻（但减少 吸收） 2. 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。 1) 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸 道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 2) 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、 肠壁坏死、休克、可致死 a. 停广谱 b. 抗菌 真菌：制霉菌素、两性 霉素 难辨梭菌性肠炎：万古 、替考拉宁、甲硝唑 治疗疗 3. 对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 变黄 发育不全 畸形、龋齿 发育障碍 禁用于 妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童 激光美容网 4. 肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝 脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕 妇 5. 过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎 6. 维生素缺乏 维生素B、K吸收受抑，致口角炎、舌炎、出 血 共同特点（与天然相比） 1.抗菌作用强，且对对天然类类耐药药者仍敏感 2.口服基本不受食物及金属离子影响 ，吸收率高并且迅速 3.t长长，多西20 h，米诺诺14 h 4.不良反应应基本同四环环素，但米诺环诺环 素可引起可逆性前庭反应应 （恶恶心、头晕头晕 、平衡失调调），与剂剂量大小有关（300400mg /d时时易发发生） 多西环素 1.四环素类首选药 2.少量经肾脏排泄且肾功不全者粪便排泄增加 -可用于肾外敏感菌感染伴肾衰竭者（最安全 ） 静脉滴注舌麻木感及口腔异味感 米诺环素（一般不做首选） 1脂溶性高于多西环素，组织穿透力强，脑脊 液浓度相对高，经尿便排泄少 2特别适于痤疮、酒糟鼻。预防流脑良好 右旋体无抗菌活性，有毒性； 临床使用人工合成左旋体； 合霉素为消旋，已停用 体内过程 吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的45%99%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。 排泄：约5-10%原型肾排，尿路感染有效。 抗菌谱谱广，偏G-菌（抑菌药药） G+菌：不及青霉素、头孢头孢 菌素 G- 菌：大多肠肠杆菌科高度敏感 伤伤寒、副伤伤寒（已不作为为首选选） 其他G-菌：百日咳、肺炎、变变形、布氏、痢疾 杆菌等， 脑脑膜 炎球菌，淋球菌 均敏感 不首选选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效 无效：结结核分枝杆菌，真菌，原虫 对对流感嗜血杆菌，脑脑膜炎奈瑟球菌，肺炎链链球菌为为杀杀菌药药 与核蛋白体50s亚亚基结结合，抑肽酰肽酰 基转转移酶， 使P位肽链肽链 不能移向A位，阻止肽链肽链 延伸。 作用位点与红红霉素、克林霉素的作用 位点相 近，可能产产生竞竞争拮抗作用 产生细菌灭活酶：氯霉素乙酰转移酶，是药物 转变为一乙酰氯霉素或二乙酰氯霉素而失活 摄入减少：染色体突变导致外膜蛋白缺失，通 透性下降 1.耐药菌诱发的严重感染 G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎（无法使用 青霉素）、脑脓 肿、流感嗜血杆菌感染、泌尿道感 染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、 盆腔感染 2伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类或者三代头孢，氯 霉素已不作为首选 3立克次体重度感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼 4眼内炎及全眼球炎（穿透力强） 1. 抑制骨髓造血机能 1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 细胞），与剂量和疗程有关 2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。 前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基 有关 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“ 硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可 达50% 2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢和肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP ，皮肤 苍白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新 生儿、早产儿禁用。 激光美容网 3. 其他 二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、 幻视、中毒性精神病（大剂量） 1治疗前中后，监护血象，已有异常立即停药 2肝肾功损伤者、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者 、婴儿、孕乳期妇女慎用 3抑制肝内药物代谢酶活性，与华法林、苯妥 英、甲苯磺丁脲、双香豆素等同时应用可使其 血药浓度增高而产生不良反应 4正确掌握适应症 万古霉素类属于糖肽类抗生素，包括： 万古霉素（vancomycin）性质稳定 去甲万古霉素（norvancomycin）同万古霉素 替考拉宁（teicoplanin）脂溶性较万古高 50100倍 G G+ + 球菌球菌: :金葡菌、表葡菌金葡菌、表葡菌( (包括甲氧西林耐药包括甲氧西林耐药 株株MRSAMRSA、MRSE)MRSE)、链球菌、多数肠、链球菌、多数肠 球菌高度敏感，有球菌高度敏感，有强大杀菌效果强大