多发性骨髓瘤_恶组课件

浆细胞病（Plasma cell Disorders）是由浆细 胞的克隆性增生所引起的一组疾病。临床上以血及/ 或尿中出现单株峰蛋白带（M蛋白）为其共同特征 。主要有以下几种类型： 1 骨髓瘤：多发性骨髓瘤 局限性浆细胞瘤 2. 巨球蛋白血症 3. 重链病 4. 原发性淀粉样变 5. 未定性单克隆球蛋白增多症 浆 细 胞 病 未定性单克隆球蛋白增多症 未定性单克隆球蛋白增多症（Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance ，MGUS）是指血清或尿中出现M-蛋白而临床上 无任何淋巴或浆细胞系统恶性增殖证据的一种病 理状态。又称良性球蛋白血症。 约20%可最终发展为多发性骨髓瘤或其它淋 巴浆细胞系统恶性肿瘤。 1 MGUS可发生于任何年龄，但在老 年人群中发生率最高。据统计，70岁以上 人群者达3%。男性略多于女性。临床一般 无自觉症状。 2. 体检多无特殊异常。偶可有肝脏轻 度长大。 【临床表现】 1 血象和骨髓象：血象多属正常。骨髓象亦 多正常，或仅有浆细胞比例偏高，但均在10% 以下。形态无异常。 2 血清蛋白电泳：显示M蛋白带，多位于区 ，少数位于-间区。 【实验室检查】 3 M蛋白检查：IgG型最多见，其次为 IgM型及IgA型，偶见轻链型及双克隆型 ，IgD和IgE型罕见。 M蛋白定量：IgG型一般30g/L， IgM和IgA型15g/L。 尿本-周氏蛋白：多为阴性 其它：X光摄片无骨质破坏征象。 2微球蛋白及LDH测定亦多在正常范 围。浆细胞标记指数1% 血清蛋白或尿蛋白电泳显示M蛋 白存在，一般低于30g/L； 骨髓象基本正常，浆细胞比例 10%，CD56阴性； 无骨质破坏，肾功、血钙正常； 浆细胞标记指数1% 【诊断和鉴别诊断】 排除其他疾病: 冒烟性多发性骨髓瘤 巨球蛋白血症 淋巴瘤 淀粉样变 其他非血液系统疾病 癌 症 胶原性疾病 肝炎 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma ，MM）是一种浆细胞的恶性肿瘤。 临床上以血和/或尿中出现单株峰 异常免疫球蛋白（M-蛋白）、溶骨性 损害以及肾脏损害为主要特征。 WHAT IS MYELOMA? Damage to surrounding bone. Release of monoclonal protein (M-Protein) from the myeloma into the blood stream. Disruption of normal bone marrow function most commonly reflected by anemia. Reduction in white cell and platelet counts can also occur. Suppression of normal immune function, reflected by reduced levels of normal immunoglobulins and increased susceptibility to infection. 发病情况 发病率 年 龄 性别 本病病因未明。 长期接触射线或意外受辐射。 有报道长期从事木器制品加工的工人发病 危险较高，但未能进一步证实。 家族遗传因素可能与本病发病有关。 MGUS患者最终可转化为多发性骨髓瘤。 【病因和发病机理】 多发性骨髓瘤的发病机理目前尚未充分阐明。 白细胞介素-6（IL-6）在MM的发病和细胞 增殖过程中可能起了重要作用。骨髓瘤细胞可 通过自分泌或旁分泌途径产生IL-6，刺激骨髓 瘤细胞的增殖、加速病情进展。 有报道在MM病人骨髓基质细胞中可分离出 人类疱疹病毒8型（Human Herpes Viruse， HHV-8），其表达产物有与IL-6相类似的活性 。 某些癌基因如Fas转录异常，可致细胞凋亡 受阻 淋巴细胞分化图： 淋巴细胞分化与组织结构的关系 A Model for the Multi-step Pathogenesis of MM 1血象：血红蛋白中至重度减少。 MCV 红细胞呈串钱状分布。 若见幼稚浆细胞，提示预后不良。 如外周血浆细胞总数1.0109/L，应 考虑为浆细胞白血病。 【实验室检查】 骨髓检查： 骨髓中浆细胞和幼稚浆细胞比例增高，形态 异常。典型的骨髓瘤细胞胞体较大，染色质疏松 细致，可见核仁，常见双核或多核瘤细胞。 浆细胞在骨髓中呈不均匀性分布，因此，不 同部位与不同时间采集的骨髓，其浆细胞比例可 有差异。有时需多次骨穿方能确诊。 免疫球蛋白轻链染色可帮助确定浆细胞的克隆 性。 M-蛋白检查：95%以上患者血清蛋白 电泳或浓缩尿液蛋白电泳可显示M-蛋 白带。M-蛋白多位于区、-间区和 区，M蛋白类型以IgG型为最多见， 其次为Ig A型及轻链型，IgD型甚为少 见。 免疫球蛋白定量可确定M-蛋白水 平，对分期与监测疗效有重要意义 4尿液检查：50%70%的患者本周氏 蛋白阳性，提示尿中有轻链。肾功受损 时可出现大量蛋白尿、管型等。 5X线检查：可发现特征性的穿凿样骨 质破坏，骨质疏松以及病理性骨折 血清2微球蛋白与骨髓浆细胞标记 指数测定是目前预测骨髓瘤预后较好的 独立指标。如显著增高，则预后较差。 血清白细胞介素6（IL-6）水平以 及胸苷激酶( Thymidine Kinase )活性 升高亦提示肿瘤增殖较快，病人预后较 差 7. 血液生化检查：血钙增高、血 尿酸增高、血LDH、血肌肝与血 尿素氮异常等。 血AKP多正常 8细胞遗传学检查：常出现累积 14q32的染色体移位等改变。 骨髓中浆细比例超过10%或病变活检处有浆 细胞浸润是诊断多发性骨髓瘤的首要条件。 结合： 血中出现M-蛋白（常大于30克/L）； 尿本周氏蛋白阳性或电泳出M-蛋白； 典型的溶骨性损害。 排除转移性骨肿瘤，并应与慢性炎症或感染以 及结缔组织疾病所致的反应性浆细胞增多相鉴别 。 必要时可作轻链测定或轻链的免疫组织化学 染色，有助于判断浆细胞是否为克隆性 【诊断标准】 多发性骨髓瘤的临床分期标准 分期 Hgb（克/升） 血钙 M蛋白 I 100 正常 IgG50克/升 IgA30克/升 尿中轻链4.0克/24小时 II 介于II和III 之间 III 85 3.0mmol/升 IgG 70克/升 IgA 50克/升 尿中轻链12克/24小时 常规化学治疗 大剂量化学治疗与干细胞移植 支持治疗 非细胞毒性的生物治疗 IFN 反应停 ATO 蛋白酶体抑制剂 TK酶抑制剂 多发性骨髓瘤的治疗 1962年 马法兰被首先引入多发性骨髓瘤的治疗 1977年 SWOG肿瘤协作组Alexanian等报告 MP方案 马法兰 10mg/m2/ 天 强的松 60mg/m2/天 总有效率达48%， 中位生存期24个月 更多的临床治疗试验证实: 有效率3158%，中位生存期2138个月 MP方案被作为治疗多发性骨髓瘤的经典标准方案 化 学 治 疗 原发性巨球蛋白血症 Primary Macroglobulinemia 巨球蛋白血症（Macroglobulinemia）是指 外周血中出现大分子量IgM蛋白的一种病理状态 。可继发于原发性巨球蛋白血症、慢淋、淋巴瘤 以及感染等多种疾病。 原发性巨球蛋白血症，1944年由Waldenstrom首 先加以描述，又称华氏巨球蛋白血症（ Waldenstroms Macroglobulinemia），是由淋巴细胞和 浆细胞无限制增殖，并产生大量单克隆IgM所致 。 临床上以高粘滞血症、肝脾肿大为主要特征 。 病史特点： 中、老年发病，平均年龄63岁， 40岁者不足1%； 男性为主，占62%； 疲乏、无力、口腔与鼻腔粘膜出血 常见； 眼部症状：视力模糊及视力下降， 复视，眼球震颤； 神经系统症状：感觉及运动神经病 变较常见。1/2的患者有周围神经病变， 部分病人可作为最早期的临床表现 贫血貌； 肝、脾及淋巴结肿大； 眼底改变：渗出、出血及静脉节 段性扩张呈腊肠样； 神经系统检查：感觉异常或减退， 神经反射减弱 体 检 1血象：Hb中至重度降低，WBC及 BPC正常。分类计数示淋巴细胞比例增 加。 2骨髓检查：涂片及活检显示浆细胞及 浆细胞样淋巴细胞增加。淋巴结活检有 类似改变 【实验室检查】 3. 血清蛋白电泳：出现高而狭的带。 4 免疫球蛋白电泳和定量：显示IgM异 常拱背。定量增加30g/L。IgG、IgA明 显下降。 5 尿轻链检查：本周氏蛋白80%患者阳 性。 6 其它：赤沉明显加快，血尿酸增高， 球蛋白增高 老年患者有贫血及出血倾向； 视力障碍； 中枢或周围神经系统症状； 肝、脾、淋巴结肿大； 血清中单克隆的IgM30g/L； 骨髓、淋巴结、脾脏有淋巴样浆细胞浸润 【诊断和鉴别诊断】 原发性淀粉样变 原发性淀粉样变（Amyloidosis，AL）是由 于单克隆轻链片段或 完整轻链在全身各器官和 组织广泛沉积聚合，并引起相应器官功能障碍的 一种疾病。 其发病原因与克隆性浆细胞增殖有关。所产 生轻链以轻链多见（：为2：1）。一般发病 年龄较大，平均年龄60岁左右， 男性多于女性 【临床表现】 1起病较缓，病程较长。疲乏、无力 、体重下降是较早且较常见的临床症状 。 2淀粉样物质可广泛沉积在：肝、肾 、心脏、血管、脾脏、神经系统、皮肤 、粘膜、舌下、关节、韧带、淋巴结等 全身器官和组织。临床上可见到肝脾肿 大、紫癜、巨舌、声嘶、肾病综和征、 腕管综合征、周围神经病变、呼吸困难 、心力衰竭等 【实验室检查】 1血象：贫血早期不显著， 后期可 由肾功不全、MM或胃肠道出血引起。 血小板一般正常，亦可轻度增多。 2蛋白尿常见。可出现RBC及管型。 3肾功不全常见，若出现黄疸，则为 不良征兆 4 凝血酶时间和凝血酶原时间延长， 偶见X因子减少。 5 2/3患者在学或尿中可发现单克隆 蛋白。 6 骨髓中浆细胞比例可正常或轻度增 加。少数病人（15%）浆细胞比例可大 于20%。 7 除非合并MM，骨骼X线检查一般 正常 【诊断】 本病的诊断主要靠组织学证据。腹部脂 肪穿刺检查为首选诊断手段，其阳性率达 70%以上。若腹部脂肪穿刺检查阴性，可选 择粘膜下组织如直肠或舌下作为活检部位。 沉积的淀粉样物质能与特异性的抗AP血 清发生反应。故有助于淀粉样变性的诊断 恶性组织细胞病（Malignant Histiocytosis， 简称恶组）是单核-巨噬细胞系统中组 织细胞恶性增生广泛浸润所致的一种全 身性疾病。 临床上以高热、肝脾淋巴结肿大、全 血细胞减少和进行性衰竭为主要特征。 恶性组织细胞病 1起病较急，典型症状表现为反复高 热、乏力、身痛、体重下降、全身衰衰 竭。 2肝脾、淋巴结肿大，皮疹或皮下结 节。可有黄疸、出血、浆膜腔积液及低 蛋白水肿等。 【临床表现】 1血象：全血细胞减少，尤其中性粒细胞进 行性减少。血细胞分类偶可发现异形组织细胞 。采用浓缩血片可提高阳性率。 2骨髓检查：有核细胞增生活跃，晚期亦可 增生低下。单次或多次骨髓检查一般能找到数 量不一的异常组织细胞：异形组织细胞体积较 大、形态怪异，核染色质呈网状，核仁较明显 。胞浆内可见空泡及多少不一的被吞噬细胞， 常见为红细胞。 【实验室检查】 3.细胞组织化学和免疫组化分析：中性粒细胞 碱性磷酸酶（NAP）染色呈阴性，恶组细胞的 酸性磷酸酶染色和酯酶染色呈阳性；免疫组化 组织细胞标记如CD11c、CD14、CD68呈阳性 ，CD4也可阳性，其他T和B细胞标记均呈阴性 。 4病理学检查：骨髓或淋巴结的活检及印片可 发现异形组织细胞增殖和浸润。亦可见吞噬现 象。 5染色体检查：常见多倍体或超二倍体。亦可 见染色体缺失、染色体断裂（5q35）及染色体 易位，如t（8；16）（p11；p13） 临床上凡遇长期不明原因发热伴肝脾淋巴结 肿大和全血细胞减少者，都应高度怀疑恶组的可 能，血、骨髓或病变活检处找到异形组织细胞可 基本确立诊断。 异形性大的、具有吞噬能力的组织细胞以及 特征性的D组染色体缺失是诊断的重要依据。 组织细胞表面标记阳性可明确恶性细胞的来 源。 【诊断与鉴别诊断】 近年来，通过特异性单抗免疫标记， 发现由临床和细胞形态学等传统诊断依据 所确诊的恶组病例中，约60%79%的病 例出现淋巴细胞免疫标记，尤其是T-淋