营昌 急性淋巴细胞白血病的治疗治疗课件

急性淋巴细胞白血病的治疗 中国医学科学院 血液病医院(血液学研究所) 白血病诊疗中心 秘营昌 Induction Consolidation/ Intensificaton Maintenance CNS Prophylaxis Vincristine Anthracycline Corticosteroid L-Asparaginase High-dose cytarabine Mitoxantrone 目的：尽快恢 复正常造血 Hyper-CVAD (hyperfractionated CTX, alternating with high-dose cytarabine/ methotrexate) SCT 目的：预防耐药 克隆的出现和清 除MRD 目的：维持治 疗反应、延长 DFS 6-Mercaptopurine Methotrexate Vincristine/ prednisone 成人ALL的治疗(整体综合治疗) 诱导缓解治疗 自发缓解 VCR + Pred（VP）诱导， CR3667% VCR + DNR + Pred （VDP）诱导，CR7085% VCR + DNR + L-Asp + Pred（VDLP）缓解期延长 VCR + DNR + CTX + Pred（VDCP） 诱导治疗是最关键的阶段，往往会出现较重 的毒副反应，需要较强的支持治疗。 诱导缓解治疗又可以人为分为两个阶段。 诱导缓解(I) 常用方案(1984年以后)为长春新碱、泼尼松 、蒽环类药物的联合，可以同时联合门冬酰胺酶 (ASP)和环磷酰胺(CTX)。(VDCLP) 任何对诱导治疗方案的修改均应以：(1)降 低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存；(2)减 少诱导治疗的毒性为目的。 诱导治疗(I)中需注意的问题： (1)蒽环类药物：可以连续应用，如DNR45- 60mg/m2/d2-3天；也可每周用药一次； (2)地塞米松替代Pred：地塞米松有更强的抗白 血病作用(?)，在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长( 易导致严重的败血症和真菌感染)。 (3)应注意L-ASP的主要副作用血栓并发症和高 血糖。诱导治疗中由于同时应用糖皮质激素，限制了 L-ASP的应用。 缓解后的巩固治疗 缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效(尤其是HR组患者)。 最常用的方案是包括6-8个疗程的治疗: 其中2-4个疗程 为含大剂量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2个疗程再诱导方 案。 Ara-C1-3g/m2(4-12个剂量)；MTX1-1.5g/m2，可以用到 3g/m2(T-ALL 2.5-5g/m2) 诱导治疗(II)： 不管缓解与否均可采用CTX、巯基嘌呤(6-MP)和阿糖胞 苷(Ara-C) (CAM方案)。 Bassan R. J Clin Oncol，2011,29(5): 532 长期维持治疗： 巩固治疗结束后应予长期的维持治疗。维持治 疗一般是口服巯基嘌呤/日、MTX/周，持续2年以上。 维持治疗期间可予周期性的再强化治疗(VCR、泼尼松 等药物)。 维持治疗在B-ALL是必需的，但对T-ALL的疗效 影响较小，对成熟B-ALL的疗效几乎无影响。 Bassan R. J Clin Oncol，2011，29(5): 532 Br J Haematol, 2008, 144: 468 一.部分成人ALL系统治疗的经典方案 Rowe JM. Blood. 2005;106:3760 60mg/m2 (一)MRC UKALL XII/ECOG E2993临床试验 CR后所有患者接受3疗程的HD-MTX强化： 3g/m2，d1、8、22；followed by L-ASP 1万IU d2、9、23和四氢叶酸钙解救. 未移植的患者接受4疗程的巩固治 疗，后维持治疗至缓解后2.5年。 Cycle 1：AraC 75 mg/m2，d 1 to 5; EOAP VP16 100 mg/m2, d 1 to 5; VCR 1.4 mg/m2, d 1, 8, 15, and 22; Dex 10mg/m2 (口服) d 1 to 28. Cycle 2：(第一周期后4周开始) EA AraC 75mg/m2，d 1 to 5 VP16 100 mg/m2, d 1 to 5. Cycle 3: (第二周期后4周开始) DNR 25 mg/m2， d 1, 8, 15, and 22； CTX 650mg/m2，d 29； AraC 75 mg/m2，d31-34和38-41； 6TG 60 mg/m2，d 29-42. Cycle 4：同第二周期，第3周期完成后8周开始。 维持治疗：VCR 1.4 mg/m2/每3个月 Pred 60 mg/m2，5天/每3个月, 6-MP 75 mg/m2/天 MTX 20 mg/m2/周.(自强化开始2.5年) MRC UKALL XII/ECOG E2993中Ph-ALL的危险因素 高危(符合任何一条) 标危(以下所有条件) 35岁 35岁 达CR时间超过4周 达CR时间4周 WBC30x109/L(B-ALL) WBC30x109/L(B-ALL) WBC100x109/L(T-ALL) WBC100x109/L(T-ALL) OS DFS Overall survival by age (ages 1560 years) MRC UKALL XII/ECOG 2993: 首次复发患者的生 存情况 National Cancer Research Institute (NCRI)E2993的改进 Br J Haematol, 2008, 144, 468 (二) 儿童方案在成人ALL中的应用 年青成人ALL和儿童ALL疗效比较 (美国SEER 2000-2004资料) 5年OS 10年OS 0-14.99岁 87.5% 83.8% 15-19.99岁 61.4% 60.4% 20-29.99岁 44.8% 30.8% Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol，2011, Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol,2011, BFM强化方案(CCG) 诱导治疗(4周)：VDCLP方案 Cyclophosphamide IV 1200 mg/m2 d1 Daunorubicin IV 45 mg/m2 d1, 2, 3, Vincristine IV 2 mg d1, 8, 15, 22 Prednisone PO/IV 60 mg/m2/d d1-21 L-asparaginase SC 6000 IU/m2, d5, 8, 11, 15, 18, 22 Stock W. Blood, 2008;112:1646 巩固治疗期(9周)： CTX 1000 mg/m2 IV, d 0, 28 Ara-C 75 mg/m2 SC或IV, d 1-4, 8-11, 29-32,36-39 6-MP 60 mg/m2 PO, d0-13, 28-41 VCR 1.5 mg/m2 IV, d14, 21, 42, 49 L-ASP 6000 U/m2 IM, d 14, 16, 18, 21, 23, 25, 42, 44, 46,49, 51, 53 (12次) 鞘注MTX：12 mg, d1,8,15,22 头颅放疗：无CNSL者头颅18Gy(分10次)；有CNSL者 头颅24Gy(分12次)、脊髓6Gy(3次)；(巩固治疗的前2周进行) 诊断时睾丸肿大者局部放疗24Gy(8次) 临时维持治疗(过渡期，8周) (Interim maintenance phase) VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 MTX 100 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 L-ASP 15000 IU/m2 IM, d 1, 11, 21, 31, 41 后期强化(Phase I，8周)： 再诱导期(4周)(VDP) 地米 10 mg/m2 PO, d 0-20, 停7天 VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 14, 21 阿霉素 25 mg/m2 IV, d 0, 7, 14 后期强化(Phase I，8周)： 再巩固期(4周) L-Asp 6000 /m2 IM, d 3, 5, 7, 10, 12, 14 VCR 1.5 mg/m2 IV d 42, 49 CTX 1000 mg/m2 IV, d 28 6-TG 60 mg/m2 PO, d 28-41 Ara-C 75 mg/m2/d SC or IV, d 29-32, 36-39 IT MTX 12 mg, d 29, 36 L-asp 6000 IU/m2 IV, d 42, 44, 46, 49, 51,53 临时维持治疗(过渡期，8周) II phase VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 MTX 100 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40(按50 mg/m2递增) L-ASP 15 000 IU/m2 IM, d 1, 11, 21, 31, 41 IT MTX 12 mg, d 0, 20, 40 后期强化( II phase，8 周) 同后期强化 I 长期维持治疗(12周) VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 28, 56 Pred 60 mg/m2 PO, d 0-14, 28-32, 56-60 6-MP 75 mg/m2 PO, d 0-83 MTX 20 mg/m2 PO, d 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 IT MTX 12 mg, d 0 (总治疗周期57周) Stock W. Blood. 2008;112:1646- 缓解后治疗中各药物的累积用量比较 CCG1882-BFM CCG 1882A-BFM CALGB (n=118) (n=39) (n=112) 地米(mg/m2) 210 420 140 VCR(mg/m2) 22.5 45 14 L-ASP(U/m2) 90000 318000 48000 阿霉素(mg/m2) 75 150 90 Arc-C(mg/m2) 1800 2400 1200 6-TG(mg/m2) 640 1680 840 6-MP(mg/m2) 4080 4080 5040 MTX(静脉或口服,mg/m2) 90 1000 100 鞘注MTX和头颅放疗 132mg+18GY 132mg 105mg 或216mg、无放疗 +18GY 24GY 最近的儿童临床试验治疗青少年ALL 中心和方案 年龄 与疗效提高有关 5年EFS 5年OS (n) 的方案调整 (%) (%) Dana-Farber 15-18 大剂量ASP(强化治疗 78 81 91-01和95-01 (51) 中15-30次)；缓解后治疗 中频繁的(1次/3周)的VCR 和激素冲击；每3周一次Adr 累积量300-360mg/m2 CCG1961 16-21 强化的BFM缓解后治疗 71.5 77.5 (262) (更多的ASP、VCR使用)， 临时维持治疗中LD-MTX、6-MP的应用 St Jude 15-18 三联鞘注、清除性的放疗 86.4 87.9 XV方案 (45) 缓解后治疗中大剂量地米 巩固治疗中HD-MTX(5g/m2) 维持治疗6-MP+MTX的应用(最大耐受剂量) Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol,2011, 采用儿童方案的成人ALL临床试验 中心 年龄 儿童方案的组成 结果 Dana-Farber 18-50 高危儿童ALL00-01方案(早期、 2年EFS (美国) 频繁的IT，强化非骨髓抑制性药物 72.5% 的应用-如ASP，早期强化、长期维持 OS 77.1% GRAALL 15-60 加强非骨髓抑制性药物的应用，晚期 42个月 (法国) 强化，缩短诱导缓解和巩固治疗的间隔 EFS 50% OS 60% 芬兰白血病组 17-25 增加VCR和激素的应用，早期和频繁IT 5年EFS 早期、晚期强化，长期维持、集中治疗 60% OS 70% MDACC 13-83 早期、频繁IT；早期和晚期强化 3年 维持治疗 OS60% PEdTeH 15-30 儿童ALL-96方案，早期和频繁IT； 6年EFS (西班牙) 加强非骨髓抑制性药物的应用； 61%； 早期强化、维持 OS 69% 2010ASH会上Stock比较了CALGB和CCG两组方案 的差异： CCG组方案中非骨髓抑制性药物(包括糖皮质激 素、长春新碱、门冬酰胺酶)应用更多，中枢神经系 统白血病的预防更早；而成人方案中更多的强调了骨 髓抑制性药物如环磷酰胺、蒽环类药物的应用。 另外，在中危组青少年B-ALL的维持治疗中，骨 髓抑制性维持治疗可以改善EFS。 （三）MDACC成人ALL治疗(2004) Hyper-CVAD + (8疗程) HDMTX-AraC Ph+-ALL Mature B-ALL Others Allo-SCT(in CR) Stop POMP or IFN-+AraC(2y) 维持2年 Cancer 2004;101: 2788801 强化(诱导、巩固强化)治疗阶段： 1.Hyper-CVAD方案 (Courses 1,3, 5, and 7) CTX 300mg/m2/q12h，d1-3 VCR 2mg，d4、11 Dox 50mg/m2，d4 Dex 40mg/d，d14、1114. 2.HD-MTX-Ara-C (Courses 2, 4, 6, and 8) HD-MTX 1g/m2, d1; AraC 3g/m2/q12h，d2、3 甲强龙 50mg/BID, d1-3 维持治疗： POMP维持： 6-MP 150mg/d；MTX 20mg/m2, qw VCR 2mg, 1次/月 Pred 200mg/d, 5天/月 Adverse independent factors: 年龄45岁， WBC50109/L， Ph阳性ALL; FAB L2; 1 疗程达CR; 第14天骨髓原始细胞5%。 Poor performance (ECOG score of 34)， 病例比例： Good-riskrisk score 01; 37% Intermediate risk risk score 23; 36% Poor-risk groupsrisk score 4; 27% 疗效(288例)： CR 92% 诱导相关死亡率 5%(老年患者为15%) 5y OS 38% 5y DFS 38% ALL的维持治疗 基本方案： 6-MP 75-100mg/m2每日一次，MTX 20mg/m2每周一次。 注：6-MP晚上用药效果更好，每周一次静脉大剂量冲击 用药效果不佳。遗传性硫鸟嘌呤-S-甲基转移酶缺乏患者应 适当降低6-MP用量，MTX的用量不必调整。 MTX口服用药，还是胃肠外用药更好尚无定论。 ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续 使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。 一般应连续治疗1-3年。无论成人还是儿童，将维持治疗 时间缩短到12-18个月或更短均会降低疗效。 许多学者建议维持治疗期间白细胞计数应保持在3x109/L以 下。 二. 近几年