型糖尿病口服药物治疗进展课件

格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 2型糖尿病 口服药物治疗进展 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 30 20 10 0 7 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A.M.P.M. 早餐 午餐 晚餐 75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素 (U/mL) 血糖 (mg/dL) 时 间 健康人胰岛素和血糖曲线 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 正常人的胰岛素分泌 合成的胰岛素储存在细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,形成早期胰岛素分泌高峰，使 餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 -该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 2型糖尿病高血糖的构成 Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686 300 200 100 0 血浆葡萄糖浓度 (mg/dl) 06001200180024000600 时间 (小时) 餐时血糖峰值 空腹高血糖 正常 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 Time 0600100014001800220002000600 800 600 400 200 Insulin secretion (pmol/min) Normal subjects Type 2 diabetes 正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异 Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777 0 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 理想口服降糖药物的标准 能否恢复胰岛素的生理分泌特点 即“按需分泌”时间、峰值、回落 能否减轻而不是加重 细胞的负担、延缓而不是加快 细 胞的凋亡 即：细胞保护作用 能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 经典的口服降糖药分类 q 促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物:瑞格列奈等 磺脲类药物:优降糖等 q 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双胍- 格华止 胰岛素增敏剂: 罗格列酮 q 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖等 q 其他： 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 葡萄糖 胰岛素 I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 脂肪组织 肝脏 胰腺 肌肉 肠 I G 碳水化合物 胃 -糖苷酶抑制剂 磺脲类和 苯甲酸 双胍类（格华止） Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40. 噻唑烷二酮 噻唑烷二酮 口服抗糖尿病药物的主要作用位点 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 第一大类 促胰岛素分泌剂 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 适用于： 胰岛内尚有细胞残留的2型糖尿病人 禁用于： 1、以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病 （可加速细胞衰竭） 2、细胞基本凋亡殆尽的晚期2型糖尿病 和所有1型糖尿病 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 一、磺脲类降糖药物 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 一、磺脲类降糖药物： 机理： 1、与胰岛细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合 ， 通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素 的敏感性； 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 3、可能有胰外降糖作用； 4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用： 降低血小板粘附性、减少血小板聚集； 降低低密度脂蛋白浓度 -从而预防糖尿病血管并发症 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 种类 安全剂量 第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/# 5003000mg/d 氯磺丙脲 250mg/# 100500mg/d 第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/# 2.520mg/d 格列吡嗪（迪沙片）5 mg/# 2.530mg/d 格列齐特（达美康）80mg/# 80240mg/d 格列喹酮（糖适平）30mg/# 30180mg/d 格列波脲（克糖利）25mg/# 12.5100mg/d 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 评 价 甲苯磺丁脲（D860）：中等强度，安全、副作用少， 单纯降糖、对并发症无作用 格列本脲（优降糖）： 强效、易发低血糖， 可降低血小板粘滞度 格列吡嗪（美吡达）：作用弱、安全，单独使用效果不理想 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂 老年人首选 格列喹酮（糖适平）：95%从肝脏排泄，5%以下从肾脏排泄 ， 合并糖尿病肾病患者适用； 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 副 作 用 低血糖 不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害 心血管不良反应 关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺 血时的正常扩张反应； 格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻 对胰岛素抵抗综合征没有直接作用 增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加Ins水平，加速 细胞凋亡 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 第三代磺脲类降糖药： 格列美脲 glimepiride，又称：亚莫里Amaryl 作用机理： 1、与65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛细胞产生胰 岛素； 2、通过： 增加葡萄糖摄取、增强葡萄糖运载体GluT1 、GluT4的表达- 来提高外周组织对胰岛素的敏感性，减轻 胰岛素抵抗 3、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 二、苯甲酸衍生物类 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 （一） 瑞格列奈 Repaglinide 作用机理： 与胰岛细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合，通 过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 作用特点： 1、不进入胰岛细胞内，不直接抑制细胞内的蛋白质 合成，-所以不会引起胰岛细胞衰竭； 2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛细胞膜上磺脲 类受体的数目影响； 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 2 NUCLEUS Insulin Glucose ATP-sensitive K+ channel Voltage dependent Ca2+ channel Ca2+ dependent K+ channel Na+ channel Cl- channel 1 3 NovoNorm-诺和龙 作用机理： FuhlendorffFuhlendorff J et al, 1998. J et al, 1998. VinambresVinambres et al, 1996 et al, 1996 Metabolism ATP Membrane potential Ca2+ Protein synthesis Insulin granules 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 3、快速吸收： 服药后1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生 理情况下胰岛素的第一时相分泌； 4、快速代谢： 半衰期为1小时，2小时完全排泄 所以：基本上模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 Diabetes Care, Volume21, Number 11, November 1998 瑞格列奈的降糖能力 降低餐后血糖5.7mmol/L 降低空腹血糖4.1mmol/L 降低 HbA1c 1.8% 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000 瑞格列奈的降糖特点 明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖 不会引起体重增加 进餐时服药，提供灵活的生活方式， 在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 不影响心肌细胞，对心血管无负面作用 不加速细胞功能衰竭 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 瑞格列奈的特点和益处 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（ ）经4周治疗后（ ） Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002 瑞格列奈：恢复生理性胰岛素分泌 0.75 0.60 0.30 0.45 0.15 0 04208121624 时间 (小时) 血 浆 胰 岛 素 nmol/L 瑞格列奈使用剂量：0.75mg/天 血 糖 mmol/L 时间 (小时) 17 0 11 15 9 13 7 04812162024 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 瑞格列奈药物浓度变化 (g/L) 用药后胰岛素(nmol/L) 变化 瑞格列奈：药物浓度变化与胰岛素分泌 变化时间 时间（小时） 第 4周变化时间 时间（小时） 0周 第 4周 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 0 0 6 6 121218182424 0.00.0 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7 0 0 6 6 121218182424 Data on fileData on file 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 瑞格列奈：提供灵活的生活方式 International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000 77.2%的患者认为使用瑞格列奈后，不用再担心进餐时间延误。 40.2%的患者认为使用瑞格列奈后，他们可以有机会改变饮食习惯。 40 35 30 25 20 15 10 5 0 %* OHA 联合治疗组 未接受 过治疗组 OHA 转换组 磺脲类 转换组 总体 试验前试验后 认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 Diabetes Care 23: 518-523,2000 -30030 6090 120 160180 210 24015 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 平 均 血 浆 诺 和 龙 浓 度 (ng/ml) 瑞格列奈0.5毫克 瑞格列奈1.0毫克 瑞格列奈2.0毫克 瑞格列奈4.0毫克 时间（分钟） 瑞格列奈：具有独特的药代动力学 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies *瑞格列奈比磺脲类: p10m 对照 0.5 1.0 格华止(g/100g) 对照 0.5 1.0 格华止(g/100g) Colantuoni, Diab Metab 14:554,1988 给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射 格华止格华止来观察其对小动脉舒缩的影响来观察其对小动脉舒缩的影响 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 格华止- 全面控制心血管病危险因素 高血糖 50-70 mg/dl 胰岛素抵抗 15-30% 甘油三酯 20% 胆固醇 5-8% 体重 下降或不增加 纤溶系统异常 改善 血管作用 有益 Cusi 35:214-243 Ruppin H et al. Gastroenterology 1988;95:93-99 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 餐后血糖 阿卡波糖阿卡波糖 磺酰脲类格华止 肝糖产生 外周组织的利用 肠道对葡萄糖吸收 胰岛素分泌 阿卡波糖阿卡波糖： 降低餐后血糖独具优势降低餐后血糖独具优势 Mooradian AD, Thurman Je. Drugs. 1999;57(1):19-29 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 13.0 10.8 9.5 8.6 10.0* 9.3* 8.6* 时间(周) HbA1c (%) 28周 治疗前HbA1 c水平越高，阿卡波糖阿卡波糖 治疗后HbA1 c的下降幅度越大 8.1* * P0.01 Baron A, Neumann C.Clin Therapeutics 1997;19(2):282-95 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 阿卡波糖： 有效改善胰岛素敏感性 敏感性指数 阿卡波糖阿卡波糖安慰剂 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 * P0.05 Laube et al, Diabetology 1997; 40,Suppl. 1, A 321 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 第四类 其他新型口服药 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 1、胃肠道激素及其类似物 胰高糖素样肽1（GLP-1）是一种进餐后肠道分泌的激素 ，依赖葡萄糖浓度刺激胰岛素分泌* GLP-1刺激细胞从葡萄糖合成脂肪酸，延长侧链，并增加 胰岛素的利用和释放 天然GLP-1半衰期短，被循环中二肽酶DPP IV迅速降解 *Bo Ahren, et al. 1388-P, 63rd ADA * Angela Bulotta, et al. 1632-P, 63rd ADA 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 长效GLP-1类似物-NN2211 天然GLP-1 半衰 期很短，静滴后 2分钟降解 天然GLP-1与白 蛋白结合后半衰 期明显延长 -类似物 Diabetes 48 (1): A202, 1999 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 NN2211的特点： 单剂皮下注射可以恢复2型糖尿病患者的胰岛 细胞对生理性葡萄糖刺激的敏感性 每天注射1次NN2211，可以显著降低24小时 血糖水平，改善B细胞功能，抑制胰高糖素生成， 显著抑制空腹糖原分解，降低空腹内源性葡萄糖（ EGR）产生 NN2211治疗并不影响低血糖时的胰高糖素 分泌，除了生长激素反应降低以外不影响机体对低 血糖的激素对抗调节 Annettem, et al. 486-P, 63rd ADA Kristine B, et al. 498-P, 63rd ADA 格 华 止 GLUCOPHAGE 盐盐酸二甲双胍 长效GLP-1类似物-Exendin-4 艾桑丁(Exendin)4是蜥蜴唾液中的一种毒素，