在风湿病中的应用 okppt课件

简 述 n人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史； n全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710 亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药 ，位居第二； nNSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有 有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。 非甾体抗炎药的历史回顾 1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物-吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等） 、 苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不 同剂型的开发也相继进行。 非甾体抗炎药的历史回顾 n1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶 n1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑 制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 帕瑞昔布辉瑞公司的特耐（静脉注射用） n2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致 心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络. 非甾体抗炎药的分类 按照化学结构分 1水杨酸类，代表药物阿司匹林； 2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬； 3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸； 4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛； 5吡咯乙酸类，代表药物托美丁； 6吡唑酮类，代表药物保泰松； 7昔康类，代表药物吡罗昔康； 8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔 布等 作用机制: 现在使用的NSAID 花生四烯酸花生四烯酸 环氧化酶环氧化酶COXCOX PGGPGG 2 2 支气管收缩 血管扩张 抗血小板聚集 诱发炎症 发热致痛 收缩子宫 膜磷脂膜磷脂 PLA2PLA2 甾体抗炎药 非甾体抗炎药 X X X X PGHPGH 2 2 PGIPGI 2 2 PGEPGE 2 2 PGFPGF 2 2 TXATXA 2 2 血小板聚集 收缩血管 TXATXA 2 2 合成酶合成酶 PGIPGI 2 2 合成酶合成酶 血管内皮 血小板 脂氧酶脂氧酶 5-HPETE5-HPETE LTLT S S 过敏、炎症 支气管收缩 对脂氧酶的影响 前列腺素 PGs生物合 成减少 花生四烯酸 AA 白三烯LTs 的生成增 多 COXLOX NSAIDs 制作用 炎症反应 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。 前列腺素 u前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。 u前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有 20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所 有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些 化合物也具有许多生理功能。 u许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和 前列腺素D2 (PGD2)在炎症中起重要作用。 uPGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩 张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感 受器对疼痛刺激的敏感性。 u PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用。 u抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用 机制。 单击此处编辑母版标题样 式 单击此处编辑母版副标题样式 * * * * 1111 解热镇痛药的共性 1.解热作用 特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响 发热机制： 病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原（pyrogen:IL 1、TNF）体温调节中枢（下丘脑）合成、释放PG调定 点提高至37以上产热、散热体温。 解热机制： 解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶）PG合成 体温 调定点恢复正常水平 散热(血管舒张和出汗) 体温恢复 正常。 单击此处编辑母版标题样 式 单击此处编辑母版副标题样式 * * * * 1212 2.2.镇痛作用镇痛作用 特点特点 l 主要对炎症性疼痛有效,中等强度; l l 无成瘾性与呼吸抑制；无成瘾性与呼吸抑制； l l 作用部位在外周作用部位在外周, ,抑制抑制PGPG合成产生作用。合成产生作用。 镇痛机制：镇痛机制： PGPG作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛- -神经调质作用；神经调质作用； 炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓释放致痛物质（缓 激肽、组胺、激肽、组胺、5 5HTHT、PGPG）痛觉感受器痛觉感受器疼痛；疼痛； 抑制抑制PGPG合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。 单击此处编辑母版标题样 式 单击此处编辑母版副标题样式 * * * * 1313 3.抗炎作用 炎症表现：红、肿、热痛和功能障碍； 致炎物质：缓激肽、PG。 PG: 本身是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物质 作用机制: 1.解热镇痛药（-）炎症时PG合成 抗炎 2.也可能与（-）某些细胞粘附分子的活性表达有关 特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。 NSAID的适应症 n各种关节炎 n非关节风湿病（1/10的人会患病） n牙痛 n经痛 n胆、肾绞痛 n运动性挫伤 n术后疼痛 n发热 nALEHEIMER（老年痴呆） n心脑血管栓塞 上消化道出血（溃疡在15-30%）； 肝毒性； 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20% 可追踪到用NSAIDs史）； 血液系统损害； 过敏性损害； 神经系统损害。 NSAIDs的常见不良反应 危险因素 年龄大于60岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综 合症，充血性心衰，使用利尿剂等 NSAIDs尚不能满足医疗的需要 广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗 显著的副作用 胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%） 在肾功能损害的病人降低肾功能 降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化 道出血的死亡率） FDA建议NSAID产品说明书 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有 1个是有症状的 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差 不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症 的危险性吗？ 非乙酰水杨酸或布洛芬 胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量 阿司匹林肠溶片和非酸性片 与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性 其它给药途径（肌肉注射，直肠给药） 不减少溃疡并发症的危险性 药物前体 不减少溃疡并发症的危险性 提高NSAID治疗的胃肠道耐受性 与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素 如：酒，烟 预防NSAID所致上消化道溃疡/并发症 H2拮抗剂 奥美拉唑 硫糖铝 米索前列醇 否/是 是 否 是 否 否 否 是 药物 溃疡 并发症 NSAIDS其他副作用 肝毒性：转氨酶升高（可逆性）； 过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失 ，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶 性贫血。 小结 剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效 可更改另一种，有效后渐减。 不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加 ，而副作用增加 小结 有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预 防溃疡病的药物 有2个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的相互作用。如受体阻断 剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂 ，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用， 防止洋地黄中毒 NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤 总 结 NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛 尤其有效。 NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受 、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不 良反应、肝毒性和抑制子宫收缩。 5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血 (PUBs)。 在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险 性增加。 在许多研究中，20至51的长期使用NSAIDs的患者出现 经内镜证实的GI病变。 在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间。 环氧化酶-2（COX-2）的发现 假说：COX存在两种异构体 基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能） 诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症） Needleman,1990 克隆出诱导型COX（COX-2）： Xie et al,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表现为： 60%与羊的cox(cox-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节（-） 用X线衍射获得COX-1和COX-2结构 Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 确定COX-1和COX-2构效关系 设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib) Kurumbail et al 1996 COX-1和 COX-2 的结构 COX-2COX-1 C-端 活性 片断 疏水【通道】 N 端 523位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine)将亲 水的侧袋封闭 120位置的 精氨酸(Arginine) C-端 活性 片断 120位置的 精氨酸(Arginine) 疏水【通道】 523位 有结构 较小的 氨酸 (valine) 让亲水的 侧袋可以 形成 亲水的 侧袋 N 端 颉 Adapted from Kurumball et al, 1996 环氧化酶（Cyclooxygenase,cox） 新概念 COX-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血 小板，巨噬细胞分化等正常生理功能 COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时， 局部PG升高而导致： 急性炎症：血管改变，组织损伤 慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶 原酶）释放，细胞增殖 IL-1，TNF和使COX-2活性升高 糖皮质激素和IL-4使COX-2活性降低 COX-2/COX-1的临床意义 对COX-1抑制力越强则胃肠道耐受性就越差 COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃肠道耐受性越好 对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性COX抑制剂（ Celebrex,Vioxx)已开始用于临床 选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不 良反应小 理 论 特异性的COX-2抑制剂（CSI）将 具有抗炎、 镇痛等疗效、 而没有 NSAIDs诱发的副作用 抗炎药的新目标：COX-2 花生四烯酸 COX-1 （基本的） 前列腺素 胃 肠道 肾 血小板 COX-2 （诱导的） 前列腺素 发炎部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞 NSAIDs 非甾体抗炎药 （） 抗炎药的新目标：COX-2 花生四烯酸 COX-1 （基本的） 前列腺素 胃 肠道 肾 血小板 COX-2 （诱导的） X 前列腺素 发炎部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞 NSAIDs 非甾体抗炎药 （ ） 糖皮质激素 （封闭mRNA 的表达） （） 特异性 COX-2抑制剂 血小板的环氧化酶(COX) 血小板 COX- 1 COX-1的 抑制剂 血栓素 出血增加 血小板聚集 (-) 胃粘膜的环氧化酶(COX) COX-1抑制剂 增加了胃肠道 溃疡的危险 胃粘膜的COX-1 PGE2 and PGI2 粘膜的保护 ( ? COX-2抑制剂的临床应用 关节炎 类风湿性关节炎 骨关节炎 其它类型关节炎 疼痛 与关节炎有关的疼痛 其它类型的疼痛 癌症的预防 结肠癌 中枢神经系统的疾病 阿尔茨海默症 总 结 NSAIDsNSAIDs可以分为非特异性的、可以分为非特异性的、COXCOX2 2选择性或选择性或 COXCOX2 2 特异性抑制剂；特异性抑制剂； NSAIDsNSAIDs对对COXCOX1 1和和COXCOX2 2的抑制活性以的抑制活性以IC50IC50值值 的形式的形式 来表示；来表示； COXCOX2 2的选择性以的选择性以COX-2/COX-1 IC50COX-2/COX-1 IC50的形式表达对的形式表达对COXCOX 2 2选择性较强的药物如尼美舒利，与其他选择性较强的药物如尼美舒利，与其他NSAIDsNSAIDs相比，相比， 在产生