幻灯片1 心血管网先心病高血压冠心病血管疾病心房颤动血脂异常课件

受体阻滞剂 在高血压治疗中的地位解疑 西安交大医学院第一附属医院 牟建军 阻滞剂履历表 1894年-发现肾上腺，肾上腺激素 1948年-Ahlquist发现和受体 1958年-发现受体阻滞剂 1962年 - pronethalol（丙萘洛尔）临床治疗心绞痛， 后因致癌性被淘汰 1964年-propranolol（心得安）上市，治疗心绞痛和高 血压，发明者英国科学家布莱克(James Black) 1988年 12月10日荣获第八十八届诺贝尔奖 1970s以来广泛用于治疗高血压 -阻滞剂是治疗高血压一线药物 1970s以来广泛用于治疗高血压 1984年JNC推荐（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057） 多年来来各权威机构屡屡推荐 1993年美国JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183） 1997年美国JNC-VI（Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446） 1999年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-183） 英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南 2003 JNC，ECS指南 对阻滞剂用于降压治疗的质疑 -阻滞剂在降压方面的弱势 某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用对血 糖、血脂产生不利影响； 某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用造成 肢端循环减弱； -阻滞剂(阿替洛尔)对中心动脉压降低作用较弱； -阻滞剂在降低心血管事件以外（脑卒中）的证据 不足。 0 2 4 6 8 10 12 14 16 发生首次事件的患者比例 (%) 心血管死亡、中风、心肌梗塞的联合终点 氯沙坦 阿替洛尔 LIFE: 主要联合终点 研究月份0612182430364248546066 氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901 阿替洛尔 (n) 45884494441443494289420541354066399238211854876 校正后危险性下降 13.0%, p=0.021 未校正危险性下降 14.6%, p=0.009 Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003. 危险 病人数 依治疗意愿 LIFE: 新诊断糖尿病 氯沙坦 阿替洛尔 阿替洛尔 (N=3979) 氯沙坦 (N=4019) 研究月份0612182430364248546066 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.10 校正后危险性下降 25 %, p83 - 83 bpmbpm 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.005.0010.0015.0020.00 Years after enrolmentYears after enrolment Figure 1 Figure 1 adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically significant coronary vessel, EF, recreational activity, treatment with significant coronary vessel, EF, recreational activity, treatment with antiplateletsantiplatelets, , diuretics, diuretics, -blockers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart rate.-blockers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart rate. n=24,913 FU 14.7 years Ariel Diaz et al. EHJ 2005 由静息心率校正后高血压患者总死亡的生存曲线 从高血压的发病机制反映出阻滞剂 降压治疗的合理性 从循证医学角度分析 STOP-2: ResultsSTOP-2: Results Patients at risk:Patients at risk: CaACaA ACEiACEi b/db/d 1515 1010 5 5 0 0 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 Time since randomisation (years)Time since randomisation (years) Patients withPatients with primary endpoint (%)primary endpoint (%) b/db/d ACEiACEi CaACaA 21962196 22052205 22132213 21562156 21592159 21632163 20942094 21042104 21182118 20292029 20422042 20572057 19501950 19581958 19791979 14221422 14051405 14261426 13761376 13521352 13681368 HanssonHansson L et al, L et al, LancetLancet 1999 1999 STOP-2: ResultsSTOP-2: Results Relative risk*Relative risk* (95% CI)(95% CI) p p Cardiovascular MortalityCardiovascular Mortality0.990.99 (0.84-1.16)(0.84-1.16)0.890.89 All Myocardial InfarctionAll Myocardial Infarction1.041.04 (0.86-1.26)(0.86-1.26)0.690.69 All StrokeAll Stroke0.890.89 (0.76-1.04)(0.76-1.04)0.130.13 All Major CV EventsAll Major CV Events0.960.96 (0.86-1.08)(0.86-1.08)0.490.49 Total MortalityTotal Mortality1.011.01 (0.89-1.14)(0.89-1.14)0.920.92 Incidence of Diabetes MellitusIncidence of Diabetes Mellitus 0.960.96 (0.75-1.23)(0.75-1.23)0.770.77 Incidence of Incidence of AtrialAtrial Fibrillation Fibrillation 1.091.09 (0.92-1.31)(0.92-1.31)0.320.32 Incidence of Congestive Incidence of Congestive Heart FailureHeart Failure0.950.95 (0.79-1.14)(0.79-1.14)0.550.55 Newer TherapyNewer Therapy ( (ACEi/CaAACEi/CaA) better) better Conventional TherapyConventional Therapy ( ( b/d) betterb/d) better 0.50.51.01.02.02.0 * *Adjusted for age, sex, diabetes, diastolic blood pressure and smokingAdjusted for age, sex, diabetes, diastolic blood pressure and smoking Relative risk of (Relative risk of (ACEi/CaAACEi/CaA; ; n n =4401) =4401) vsvs conventional conventional therapy (therapy ( -blocker/diuretic; -blocker/diuretic; n n =2213)=2213) HanssonHansson L et al, L et al, LancetLancet 1999 1999 BPLTTC第二轮分析 发表于 Lancet 2003; 362: 1527-35 29 项试验，162,341 例受试者 17,000 起主要心血管事件 0.51.02.0 0.97 (0.92,1.03) 1.04 (1.00,1.09) 1.02 (0.98,1.07)2/0 1/0 1/1 主要心血管事件 比较不同的积极和对照治疗 危险比(95% CI) 有利于 前者 有利于 后者 相对危险 血压差异 (mm Hg) ACEI 相比 D/BB CA 相比 D/BB ACEI 相比 CA 心血管死亡 比较不同的积极治疗 0.51.02.0 1.03 (0.94,1.13) 1.05 (0.97,1.13) 1.03 (0.95,1.11) 2/0 1/0 1/1 危险比(95% CI) 有利于 前者 有利于 后者 相对危险 血压差异 (mm Hg) ACEI 相比 D/BB CA 相比 D/BB ACEI 相比 CA 总死亡率 比较不同的积极治疗 0.51.02.0 1.04 (0.98,1.10) 0.99 (0.95,1.04) 1.00 (0.95,1.05) 2/0 1/0 1/1 危险比(95% CI) 有利于 前者 有利于 后者 相对危险 血压差异 (mm Hg) ACEI 相比 D/BB CA 相比 D/BB ACEI 相比 CA 2006英国高血压指南 由于缺乏除阿替洛尔以外的其它受体阻滞剂治疗高血压的研究资料，将从阿替 洛尔得出的结论推广到所有的受体阻滞剂仍存担忧，指南制订小组认为需要设计良好的 采用其它受体阻滞剂治疗高血压的临床研究，来推翻目前的结论。 2007年ESC/ESH高血压诊疗指南 阻滞剂仍是一线降压药物 五类主要的降压药：噻嗪类利尿剂、受体阻 滞剂、钙拮抗剂、ACEI 、ARB都适用于高血压的初 始和维持治疗！ Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 高血压患者降压治疗的获益 主要来自血压下降 降压是硬道理！ 来自不同降压药 ？！ 1. Prevention of stroke1. Prevention of stroke 预防脑卒中 CCB 阻滞剂/利尿剂/ ACEI/ARB 2. Prevention of CKD2. Prevention of CKD 肾脏保护 ARB/ ACEI 阻滞剂/利尿剂，CCB 3. Prevention of MI3. Prevention of MI 心脏保护 ACEI利尿剂/阻滞剂 CCB -受体阻滞剂治疗高血压的合理性 l有符合发病机制的合理性 l临床试验和临床使用证实其有效性和安全性 l可单独使用或与其他作用机制的抗高血压药物联 合使用 l尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速 性心律失常和心力衰竭的患者 l安全、有效、经济 冠心病 心绞痛 ACS 心肌梗死 CAD二级预防 糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性） -阻滞剂降压的最佳人群 （1 ） 强适应症（Class I） 高血压压伴心率增快者 社会心理应应激者 焦虑虑等精神压压力增加者 围术围术期高血压压 青少年和妊娠妇妇女 主动动脉夹层夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动环动力状态态（甲亢、高原） 原发发性震颤颤 偏头头痛：缓缓解率高达60-80% -阻滞剂降压的最佳人群 （2） 各种阻滞剂疗效都一样吗？ 心脏和血管肾上腺素能受体分布及药理作用 器 官优势优势 受体生理作用 心 肌1 2 正性 变变力、变时变时 、变传变传 导导 血管平滑肌1、 2血管收缩缩 2血管舒张张 冠状血管2血管舒张张 阻滞剂的发展 非选择性 如普萘洛尔 选择性 如比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔 非选择性而又具有其它作用 如卡维地洛、布新洛尔 第一代 第二代 第三代 Lindholm荟萃分析中的临床试验 Dutch-TIA Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1 Vs安慰剂或不治 疗比较 ASCOT-BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST ? MRC-1 LIFE vs. 其他降压治疗 Berglund n=106 Yurenev n=304 MRC-1 n=8700 非阿替洛尔试 验 未包括MAPHY 试验(美托洛尔)N=360093%的患者使用阿替洛尔 Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?Atenolol Lindholm, Lancet 2005 Stroke-blocker n/N Other drug n/N RR 95%CI Myocardial infarction -blocker n/N Other drug n/N All Cause Mortality-blocker n/N Other drug n/N ASCOT-BPLA ELSA INVEST LIFE MRC Old UKPDS Total events Test for heterogeneity:x2=11.58(p=0.04) ASCOT-BPLA ELSA INVEST LIFE MRC Old UKPDS Total events Test for heterogeneity:x2=5.80(p=0.33) ASCOT-BPLA ELSA INVEST LIFE MRC Old UKPDS Total events Test for heterogeneity:x2=3.01(p=0.70) 422/9618 14/1157 201/11309 309/4588 56/1102 17/358 1019/28132 327/9639 9/1177 176/11267 232/4605 45/1081 21/400 810/28169 444/9618 17/1157 441/11309 188/4588 80/1102 46/358 1216/28132 390/9639 18/1177 452/11267 198/4605 48/1081 61/400 1167/28169 820/9618 17/1157 893/11309 431/4588 167/1102 59/358 2387/28132 738/9639 13/1177 873/11267 383/4605 134/1081 75/400 2216/28169 0.5 0.7 1 1.5 2 Favours -blocker Favours Other drug RR 95%CI 0.5 0.7 1 1.5 2 Favours -blocker Favours Other drug 0.5 0.7 1 1.5 2 Favours -blocker Favours Other drug 1.29(1.12-1.49) 1.58(0.69-3.64) 1.14(0.93-1.39) 1.34(1.13-1.58) 1.22(0.83-1.79) 0.90(0.48-1.69) 1.26(1.15-1.38) RR 95%CI RR 95%CI RR 95%CI RR 95%CI 1.14(1.00-1.30) 0.96(0.50-1.85) 0.97(0.85-1.11) 0.95(0.78-1.16) 1.63(1.15-2.32) 0.84(0.59-1.20) 1.05(0.91-1.21) 1.11(1.01-1.22) 1.33(0.65-2.73) 1.02(0.93-1.11) 1.13(0.99-1.29) 1.22(0.99-1.51) 0.88(0.64-1.20) 1.08(1.02-1.14) Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?non-atenolol Lindholm, Lancet 2005 Stroke-blocker n/N Other drug n/N Yurenev MRC Total events Test for heterogeneity:x2=6.09(p=0.01) Yurenev MRC Total events Test for heterogeneity:x2=0.39(p=0.53) Berglund Yurenev MRC Total events Test for heterogeneity:x2=3.32(p=0.20) -blocker n/N Other drug n/N -blocker n/N Other drug n/N Mortality of all causes Mortality infarction 5/53 1/150 120/4403 126/4606 4/53 7/154 128/4297 139/4504 7/150 103/4403 110/4553 6/154 119/4297 125/4451 6/150 42/4403 48/4553 11/154 18/4297 29/4451 RR 95%CI RR 95%CI RR 95%CI RR 95%CI RR 95%CI RR 95%CI 0.56(0.21-1.48) 2.28(1.31-3.95) 1.20(0.30-4.71) 1.20(0.41-3.48) 0.84(0.65-1.10) 0.86(0.67-1.11) 1.25(0.36-4.40) 0.15(0.02-1.18) 0.91(0.72-1.17) 0.89(0.70-1.12) 0.5 0.7 1 1.5 2 Favours -blocker Favours Other drug 0.5 0.7 1 1.5 2 Favours -blocker Favours Other drug 0.5 0.7 1 1.5 2 Favours -blocker Favours Other drug Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788. “ “ACEI/ARB/ACEI/ARB/利尿剂存在类效应利尿剂存在类效应, ,它它 们的作用机制和副反应存在一致性；们的作用机制和副反应存在一致性； 同样明确的是同样明确的是, ,阻滞剂阻滞剂和和CCBCCB存在较存在较 大的异质性大的异质性, ,不同药物差异很大不同药物差异很大” ” 2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议 -不同阻滞剂差别很大 一个好的-受体阻滞剂 1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性 1-选择性-受体阻滞剂的优势 治疗效益更确切 降压/抗心绞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滞1-受体 不良反应更少见 不影响糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者 不影响脂代谢 不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高 对外周血管阻力影响小 阻滞剂的1受体选择性 选择比率（%） 比索洛尔 倍他洛尔美托洛尔 阿替洛尔 卡维地洛 Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126 选择性越高，降压幅度越大 80 100 120 140 160 180 0周2周4周 比索洛尔(n=44) 美托洛尔(n=43) SBP DBP * * 血压(mmHg)选择比率(%) 比索洛尔美托洛尔 Haasis R et al.Eur Heart J 1987;8(suppl M):103-113 Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126 一个好的-受体阻滞剂 1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性 水脂双溶的受体阻滞剂 药动学特性最好 胃肠肠吸收 肝脏脏 “首过过效 应应” 生物 利用度 血浆浆 半衰期 通过过 血脑脑屏障 亲亲脂性快，吸收率高高低短易 亲亲水性吸收率低低低长长难难 水脂双溶吸收率高低高长长易 一个好的-受体阻滞剂 1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性 无内在ISA、高选择性的1阻滞剂 治疗MI疗效更佳 无ISA 选择性 无ISA的阻滞剂 -30 -20 -10 有ISA的阻滞剂 0 死亡率降低（%） 无ISA 非选择性 有ISA 选择性 有ISA 非选择性 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志编辑委员会 具有内在拟交感活性-阻滞剂心脏保护作用较差 更倾向于使用选择性1-受体阻滞剂，如比索洛尔 或美托洛尔 中国心绞痛指南 -阻滞剂的药理学特性 1 选择脂溶性内在拟交感 醋丁洛尔+ 阿替洛尔+ 倍他洛尔+ 比索洛尔+ 布新洛尔+ 卡维维地洛+ 美托洛尔+ 纳纳多洛尔 普萘萘洛尔+ 噻吗噻吗 洛尔+ 阻滞剂治疗 老年单纯收缩期高血压的争议 阻滞剂不能减少 老年高血压患者的心血管事件？ 研究 平均年龄龄 （年） 基线线血压压 （mmHg） 脉压压 （mmHg ） 结论结论 MRC Elderly 70185/9194 利尿剂剂在减少心血管事件方面优优 于阿替洛尔 HEP69196/9997 阿替洛尔明显显减少卒中，但在心 血管事件方面无作用 LIFE67174/9876 氯氯沙坦在减少心血管事件与卒中 方面优优于阿替洛尔 ASCOT63164/9470 安氯氯地平培哚哚普利在减少心血 管事件方面优优于阿替洛尔利尿 剂剂 以上研究都使用阿替洛尔作为一线治疗药物 Medical research council working party. Br Med J 1992;304:40512. Coope J, Warrender TS. Br Med J 1986;293:114551. Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB, et al. JAMA;2002;288:14918. Dahlof B, Sever P, Poulter N, et al. Lancet 2005;366:895906. 老年收缩期高血压： 大动脉僵硬度与脉压波形改变 大动脉的增龄性改变主要表现为管壁僵硬度增 加，顺应性减低； 脉波传导速度加快，反射波射入点提前。 Figure 1 中心动脉压与脉搏反射波的形成 Figure 1 D LVL AP Stroke LVH Coronary Events (MI) 左室负荷增加 舒张期冠脉灌注压降低 中心动脉压与靶器官损害 The CAFE investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAF) study. Circulation. 2006,113:1213-1225. . Decrease in the central Aortic BP was linked to significant reduction in CV events Amlodipine + Acertil Atenolol + thiazide 阿替洛尔为什么不能改善 老年高血压患者的心血管事件？ 阿替洛尔部分阻滞2受体，不能改善血管顺应性； 降低中心动脉压的效果较差； 不能有效逆转左心室肥厚； 谷峰比值为30%，一日一次不能有效控制24小时血压 De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:6248. Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, ORourke MF. J Hypertens 2005;23:5516. Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, et al. Circulation 2004;110:145662. Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Am J Med 1993;94:1817. 高选择性1受体阻滞剂 有效改善顺应性 比索洛尔显著提高血管顺应性 Risk G. Asmar, MD,et.al. Am J Cardiol 1991;68:61-64 安慰剂 比索洛尔* P160 or DBP 100 mmHg) 2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI, or ARB, or BB, or CCB) Stage 1 Hypertension (SBP 140159 or DBP 9099 mmHg) Thiazide-type diuretics for most. May consider ACEI, ARB, BB, CCB, or combination. Without Compelling Indications Not at Goal Blood Pressure Optimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved. Consider consultation with hypertension specialist. JNC VII: 以利尿剂为基础的两药联合 是高血压治疗的初始用药方案 注：固定剂量联合治疗 的初始剂量多为低剂量 阻滞剂+利尿剂 指南推荐的高血压初始治疗联合方案 中国高血压防治指南，2005年修订版 The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure 中国高血压防治指南 2007年ESH-ESC欧洲高血压指南 阻滞剂与利尿剂依然是合理联合 阻滞剂与利尿剂的联 合疗效在长期成功的应 用中得到了证实 只是伴代谢综合征与糖 尿病高危人群不适用 阻滞剂与利尿剂的联合 Journal of Hypertension 2007, 25:11051187 诺释TM：科学的组方 高选择性1受体阻滞剂比索洛尔 2.5 mg (常用剂量的1/2或1/4) 氢氯噻嗪 6.25mg (常用剂量的1/2或1/4) + 利尿剂治疗高血压的剂量特证 双氢克尿噻每日最佳剂