最新精选2丙肝诊断与治疗课件

丙肝的丙肝的诊断与治疗诊断与治疗 丙肝的诊断丙肝的诊断 HCV诊诊治框架中的试验 Ghany M, et al. Hepatology 2009; 49: 1335 试验类别监测确诊治疗疗程 评估治疗 应答 预测持续 应答 HCV抗体 (EIA) HCV RNA HCV基因型 X X XX 随着定量分析（10-50 IU/mL）的敏感性增加，定性分析的重要性下降 EIA =酶联免疫分析 X 目 录 丙型肝炎的诊断原则 丙型肝炎的诊断依据 丙型肝炎诊断需要注意的问题 丙型肝炎的诊断原则 丙型肝炎的诊断原则是根据流行病学、临床表 现、肝脏炎症及纤维化等损害程度、丙型肝炎病 毒指标进行判断。 同时应注意排除其他原因引起的肝脏损害 丙型肝炎的诊断原则 丙型肝炎的诊断主要应包括两个方面： 是否存在丙型肝炎病毒的感染 病毒标志物主要包括血清抗-HCV和HCV RNA 有无肝脏损害及损害的严重程度 肝脏损害的检查主要包括肝功能、肝脏影像及 病理组织学等检查 目 录 丙型肝炎的诊断原则及标准 丙型肝炎的诊断依据 丙型肝炎诊断需要注意的问题 流行病学资料 急性丙型肝炎的流行病学史 有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史 输血后急性丙型肝炎的潜伏期为216周(平均7周 ) 散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究 HCV感染高危人群 1993年前有输血或使用血液制品史者 使用非一次性注射器和未经严格消毒牙科器械，接受内镜检 查、有创操作、针刺、血液透析者，有纹身、穿耳环孔史者 静脉药瘾者 与丙肝患者共用过剃须刀、牙刷者 男男同性恋人群及性工作者 器官移植患者 1.庄辉. 医学研究杂志. 2012(7), 1-2. 目前丙肝的传播途径 传统认为的丙肝传播模式 输血 吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露-10%（职业暴 露、透析、家庭传播、性接触） 未知形式的HCV传播模式-2040% 60% 必须引起重视的丙肝传播途径 医源性感染(牙科器械、内窥镜、 介入性操作、外科手术) 不洁注射 生活方式相关(纹身、美容、美 甲、修脚) J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82. 临床表现 急性丙型肝炎的临床表现 急性丙型肝炎患者症状多样，缺乏特征性表现 可出现全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛 部分患者可出现黄疸 少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大 部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染 Orland J. Acute hepatitis C. Hepatology 2001 Feb;33(2):321327 急性丙型肝炎的临床表现 在急性HCV感染发病阶段高达81%的患者出现不同症状 大多数的临床症状无特异性,包括疲劳、恶心、腹痛、 食欲不振、发热、发痒或肌痛 ALT可以升高至正常值上限的十倍以上 黄疸是5084%临床症状明显的急性HCV感染者最具体 的肝病症状 急性HCV感染几乎不引起暴发性肝衰竭 Orland J. Acute hepatitis C. Hepatology 2001 Feb;33(2):321327 急性丙型肝炎的临床特征 部分HCV感染早期阶段较难发现的 暴露后721天后血清可检测到丙肝病毒RNA 暴露后412周的血清ALT增加 约1/3的感染者可能没有检测到抗体时出现肝炎活动 HCV RNA是诊断急性HCV感染的唯一可靠指标 Mosley J, et al. Viral and host factors in early hepatitis C virus infection.Hepatology 2005 Jul;42(1):8692 慢性丙型肝炎极为隐匿，常无明显症状， 又称沉默杀手， 部分病人因肝外表现就诊。 对于不明原因的单项ALT异常患者应注意检 查丙型肝炎病毒指标 慢性丙型肝炎的临床表现 Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21. HCV 感染：肝外表现 血液系统 混合型冷球蛋白血症 再生障碍性贫血 血小板减少症 非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤 皮肤病 迟发性皮肤卟啉病 扁平苔癣 皮肤坏死性血管炎 肾脏 肾小球肾炎 肾病综合症 内分泌 抗甲状腺微粒体抗体 糖尿病 唾液 唾液腺炎 眼 角膜溃疡 葡萄膜炎 血管 坏死性血管炎 结节性多动脉炎 神经肌肉 肌无力 / 肌痛 周围神经病 关节炎 / 关节痛 自身免疫性疾病 肢端硬皮综合症 慢性丙肝的临床表现 肝硬化与HCC： 慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化 和HCC 丙型肝炎肝硬化及HCC的临床表现与其他原因的肝硬化及HCC 无差异 对于不明原因的肝硬化应注意检查是否为丙型肝炎肝硬化 实验室检查 血清生化学检测 ALT、AST水平变化是反映肝细胞炎症的敏感指标，但与肝组织 炎症和病情的严重程度不平行。 急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平可明显升高，但部分患者可 仅出现轻度升高或正常 急性丙型肝炎患者血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活 性等多为正常 慢性丙型肝炎患者约30ALT水平正常，约40ALT水平低于2 倍正常值上限 慢性丙型肝炎、肝硬化时血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱 酯酶活性明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比 实验室检查 抗-HCV 优点： 经济，方便快捷，易于开展 第三代EIA法检测免疫功能正常者敏感度和特异度可达99%，窗口期6-12周 检测阳性率高，慢性感染95% ，急性感染5070% 适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛 缺点： 出现较晚，不能作为HCV感染的早期诊断，也不能区分既往感染或现症感染 单项抗-HCV结果呈阳性须检测HCVRNA来确定是否为现症HCV感染 急性HCV感染早期抗-HCV可为阴性，需依据HCVRNA阳性或动态检测进行诊断 透析、免疫功能缺陷以及自身免疫性疾病患者可出现抗HCV假阳性 HCV标志物检查 Journal of Hepatology 2014 vol. 60 j 392420；NIH. Hepatology 2002; 36: S3 HCV HCV标志物检查 HCV RNA检测 目前主要采用定量方法进行检测，是确定HCV现症感染的的主要 依据 国外HCV RNA定量检测有PCR扩增的COBAS TaqMan HCV RNA 定量分析法等 国内HCV RNA定量检测主要应用实时荧光定量PCR法 HCV载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性 ，但可作为抗病毒疗效评估的观察指标 HCV RNA检测 在HCV急性感染期，血浆或血清中的HCV RNA水平可达到 105107拷贝/ml 在慢性感染者中，HCV RNA水平变化范围在51045106 拷贝/ml之间，同一患者血液中HCV RNA的水平相对稳定 应注意HCV RNA检测中的假阳性和假阴性。 HCV标志物检查 HCV核心抗原检测 优点： 是新的一种HCV感染的检测方法，有较高的灵敏度和特异度 HCV核心抗原于HCV感染后1215 d 即可检测到，较抗-HCV出现提前5 7周 可作为HCV感染的早期诊断、献血员筛查、慢性HCV感染诊断、高危人 群监测、免疫功能障碍患者的HCV感染诊断、鉴别既往感染或现症感 染，疗效的预测和监测 缺点： 检测下限为3fmol/L，其对应的HCV RNA载量为507771IU/ml，因此 ，不能作为停药的标准 HCV标志物检查 HCV RNA基因分型方法较多，Simmonds 等16型分型法 使用最为广泛 HCV RNA基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定干 扰素联合利巴韦林抗病毒治疗的个体化方案，包括疗程 和利巴韦林的剂量 HCV基因分型 1 1 6 6 3 3 4 4 5 5 2 2 HCV基因型 (P. Simmonds, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001;356:1013-26) 基因型的检测可以帮助确定疗程 病理及影像检查 。 病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、评估药物疗效 以及预后判断方面至关重要 急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎 症及汇管区各种病变,还有一些病变： 单核细胞增多症样病变 肝细胞大泡性脂肪变性 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润 常见界面性炎症 急性丙型肝炎在组织学上无特征性改变 急性丙型肝炎的病理诊断 气球样变嗜酸性变 慢性丙型肝炎的病理学特征 慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡 形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内枯否 氏细胞或淋巴细胞聚集，这些组织学表现，对于慢性丙 型肝炎的诊断有一定的参考价值。 病理学诊断 慢性丙型肝炎的病理诊断 点状坏死 桥接坏死 碎片状坏死 大片状坏死 目 录 丙型肝炎的诊断原则 丙型肝炎的诊断依据 丙型肝炎诊断标准及需要注意的问题 急性丙型肝炎的诊断标准 1.流行病学史：有6个月以内的输血史、应用血液制品史或明确 的HCV暴露史 2.临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少 数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，部分患者可 出现黄疸。部分患者无明显症状，呈隐匿性感染 3.实验室检查：ALT多轻、中度升高，HCV RNA和/或抗-HCV阳性 有上述1+2+3或2+3者可诊断 慢性丙型肝炎的诊断标准 HCV感染超过6个月，或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝 脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实 验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。 丙型肝炎病毒指标检测的临床意义 抗-HCVHCVRNA意义 阴性阴性无HCV感染 阴性阳性急性HCV感染早期；或假阳性假阴性 ，需复查 阳性阴性既往感染，病毒已被清除；或假阳性 假阴性，需复查 阳性阳性现症感染，可诊断为丙型肝炎 急、慢性丙型肝炎治疗 适应症及禁忌症适应症及禁忌症 急性丙肝应该进行抗病毒治疗。但急性丙型肝炎的治疗 应延迟816周以观察HCV能否发生自发清除，特别是在 有症状的患者中。建议从疾病发作监测至816周时， HCV RNA仍阳性者应该进行抗病毒治疗。 急性丙型肝炎治疗适应症 EASL 2013. APASL 2012 慢性丙型肝炎治疗适应症 所有因HCV感染导致的代偿性肝病的病人，都应该接受治 疗。 出现明显纤维化（METAVIR评分F3-F4）需要及时安排治疗 ，而不选择延迟观察。 中度纤维化（METAVIR评分F2）的病人进行治疗是合理 的。 对于疾病不严重的患者，治疗的指针和时机可以个体化。 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014 Excerpt from EASL Clinical Practice Guideline: Management of Hepatitis C Virus Infection 2013 治疗前评估适应症 对于肝脏纤维化分期，开始可用非侵入性方法进行评估， 对于存在不确定性或者存在潜在的其他病因的病例，可以进 行肝活检。 HCV RNA的检测和定量应该使用敏感方法检测 （敏感的检测方法检测下限应达到 15IU/ml）。 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014 治疗前评估适应症 在治疗开始前应该检查HCV基因型，从而决定治疗 的疗程和利巴韦林的剂量。 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014 急慢性丙型病毒性肝炎治疗的禁忌症 绝对禁忌证相对禁忌证 干扰素妊娠 精神病史如：严重抑郁症和其他中枢神经 功能紊乱者 未能控制的癫痫 未戒断的酗酒/吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化 有症状的心脏病或其他严重疾病而不能忍 受不良反应者 治疗前中性粒细胞 1.0X109/L 治疗前血小板 50X109/L 已知对干扰素制品过敏者 新生儿和3岁以下儿童 甲状腺疾病 视网膜病 银屑病 既往抑郁症史 未控制的糖尿病 未控制的高血压 器官移植者(肝移植除外) 利巴韦林妊娠 严重心脏病 肾功能不全 血红蛋白病 Hb80g/L 未控制的高血压 未控制的冠心病 Hb80g/L 没有或轻度疾病（METAVIR 评分F0-F1）的病 人，治疗的指征和时机可以具体问题具体分 析。 等待肝移植的失代偿性肝硬化病人，应该考虑 不含IFN，理想上不含利巴韦林的治疗（建议可 通过特殊途径获得新的DAAs药物进行抗病毒治 疗）。 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014 急慢性丙型肝炎治疗禁忌症 总 结 急性HCV感染的慢性化率高 急性HCV感染的抗病毒治疗可获得较高的SVR 治疗时机：观察12周（8-16周，以观察HCV能否发生自发 清除），HCV RNA仍为阳性者可启动抗病毒治疗（具体的 治疗时机应个体化） 治疗用药：普通干扰素或聚乙二醇化干扰素单药治疗；是 否联合RBV治疗尚无推荐意见，应依据个体情况决定。 疗程：12周-24周 （基因1型治疗24周；非基因1型治疗12周） 慢性丙型肝炎治疗 Chronic Hepatitis C (CHC) CHC治疗目标 - 清除病毒 - 阻止疾病进展为肝硬化 - 降低肝硬化患者失代偿、HCC和死亡发生率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 20304050 60 70 年龄（岁） SVR率 治疗越早，治愈率越高 Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol. 2006; 62(6): 699-709. 对两项包括1732例患者的派罗欣国际，多中心，随机对照研究的分析表明 年龄越小，疗效越好 SVR: sustained virological response 累积生存率（%） 100 90 80 70 60 01224364860728496108120 时间（月） 未获得SVR的患者 获得SVR的患者 根据年龄/性别 配对的普通人群 Van De Meer. et. al. 2003 AASLD. Abstract 142. 获得SVR的丙肝患者累积生存率和普通人群相似 Wilcoxon（Gehan）检测 -配对人群 vs. 获得SVR的患者 P=0.517 -配对人群 vs. 未获的SVR的患者 P0.001 CHC治疗人群 - CHC患者HCV RNA阳性，初治或经治 - F3/F4患者立即治疗 F2患者优先治疗 F0/F1患者个体化治疗 治疗方案-药物选择(我国） 优选方案：PEG-IFNa+RBV 基因1型： PEG-IFNa2a 180ug/周+RBV1000-1200mg; PEG-IFNa2b 40-50ug+RBV 750-1050mg 基因2型：PEG-IFNa2a180ug/周+RBV800mg; PEG-IFNa2b 40-50ug+RBV 750-1050mg 次选方案：IFNa+RBV IFNa300万U, qod+RBV800-1200mg * PEG-IFN-alfa-2b的剂量按照 1.5ug/kg/周 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 是丙肝患者首选治疗方案 国内外权威指南推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是慢性丙肝治疗的标 准化/一线/目前最有效的治疗方案 APASL EASL 标准化一线 中华医学会 目前最有效 1. EASL. J Hepatol. 2011; 55(2): 245-64.2. Omata M, et al. Hepatology International. 2012; 6(2): 409-435. 3 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 丙型肝炎抗病毒疗效达到8090% 1 Fried, Michael W., et al. New England Journal of Medicine 347.13 (2002): 975-982. 2 Manns MP, Markova AA, Calle Serrano B, Cornberg M. Liver Int. 2012 Feb; 32 Suppl 1:27-31. 3Jacobson IM, et al; ADVANCE Study Team. N Engl J Med. 2011; 364(25): 2405-16. 4E. Lawitz, et al. 2013 EASL, abstract 1411. 5 Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. 欧美 中国人群 二联 第一代DAA 第二代DAA 二联 规范治疗是丙肝患者获得治愈的关键 治愈治愈 SVRSVR 规范治疗规范治疗 规范联合用药 规范用药剂量 规范临床疗程 治疗流程图 延长疗程至72周 cEVR HCV RNA () HCV基因型检测 HCV-1型HCV-2/3型 聚乙二醇干扰素+利巴韦林 800 mg/天治疗 聚乙二醇干扰素+利巴韦林 10001200 mg/天治疗 非EVR 下降2 log pEVR 下降2 log， HCV RNA (+) 治疗48周 基线时 RVR检测(4周) EVR检测(12周) 停药 使用新的化合物 RVR HCV RNA () 非RVR HCV RNA (+) 治疗24周 延长疗程至 48周 12周获得EVR HCV RNA (-) 谢谢！ 以下为附加内容 以 下 为 附 加 内 容 让更多的农民成为新型职业农民 中央农业广播电视学校 刘天金 20130507 陕西 农业部部长韩长赋： 这是一项基础性工程、创新性工作 ，要大抓特抓、坚持不懈。 让更多的农民成为新型职业农民（目标） 生产更多更好更安全的农产品供给社会（方向） 一、为什么要大力培育新型职业农民 二、什么是新型职业农民 三、如何加快培育新型职业农民 一、为什么要大力培育新型职业农民 （一）深刻背景 农村劳动力持续转移,“人走村空”问题愈演愈 烈 2012年我国农民工数量达到2.6亿，每年新增 900-1000万。 四川抽样调查： 26% 举家外出农户 20% 留守农户 转移比例平均60%，高的70-80% 一、为什么要大力培育新型职业农民 （一）深刻背景 农村青壮年劳动力大量外出，“老人农业”“ 妇女农业”“小学农业”问题日益凸显 陕西抽样调查： 72% “80后”“90后”青壮年劳动力（农民工） 55岁 务农农民平均年龄 63% 妇女 83% 初中及以下文化程度 四川抽样调查： 务农农民50岁以上54%，60岁以上 30%，70岁以上13%； 妇女60%； 初中及以下90%。 一、为什么要大力培育新型职业农民 （一）深刻背景 农村新生劳动力离农意愿强烈，农业后 继乏人问题步步紧逼 新生代农民工 76% 不愿再回乡务农 85% 从未种过地 （国家统计局2010年10省调查：90%的新生代农 民工没有从事过一天的农业生产活动） 一、为什么要大力培育新型职业农民 （二）紧迫课题 “谁来种地”“地如何种”？ 党的十八大：坚持和完善农村基本经营制度，构建集约 化、专业化、组织化、社会化相结合的新型农业经营体 系。 国务院常务会议：要采取有效措施，使一部分年轻人愿意 在农村留下来搞农业，培养和稳定现代农业生产队伍。 中央经济工作会议、中央农村工作会议：要稳定完善强农 惠农富农政策，充分保护和调动农民生产经营积极性， 使务农种粮有效益、不吃亏、得实惠。 2013年中央一号文件：农村劳动力大量流动，农户兼业 化、村庄空心化、人口老龄化趋势明显，农民利益诉求 多元，加强和创新农村社会管理势在必行。 十二届全国人大一次会议（政府工作报告）：要采取 有效措施，稳定农业生产经营队伍，积极培育新型农 民。 聚焦“谁来种地”“地如何种” 一、为什么要大力培育新型职业农民 （二）紧迫课题 “谁来种地”“地如何种”是一个问题的 两个方面 农村劳动力结构性不足：“不是 没人种地，而是这地由什么人来种” 创新农业生产经营方式：“不是 种不过来，而是怎么种得更好” 一、为什么要大力培育新型职业农民 （三）历史使命 回答好“谁来种地”“地如何种”的问 题，历史性地落在了培育新型职业农民 上。 2012年中央一号文件聚焦农业科 技，着力解决农业生产力发展问题，明确 提出大力培育新型职业农民；2013年中央 一号文件突出农业经营体制机制创新，着 力完善与现代农业发展相适应的农业生产 关系，进一步强调加强农业职业教育和职 业培训。 创新农业生产经营方式 （现代）家庭经营+合作组织+社会化服务 =新型农业经营体系 新型职业农民 新型生产经营主体 新型农业经营体系 现代农业 新型职业农民是伴随农村生产力发 展和生产关系完善产生的新型生产经营 主体，是构建新型农业经营体系的基本 细胞，是发展现代农业的基本支撑，是 推动城乡发展一体化的基本力量。 一、为什么要大力培育新型职业农民 （四）重大意义 不失时机地大力培育新型职业农民： 一是有利于促进农民从身份向职业 的转变，在推动城乡发展一体化中加快 剥离“农民”的身份属性，使培育起来 的新型职业农民逐步走上具有相应社会 保障和社会地位的职业化路子，解决有 人愿意在农村留下来搞农业的问题； 一、为什么要大力培育新型职业农民 （四）重大意义 不失时机地大力培育新型职业农民： 二是有利于促进农民从传统农业生 产向现代农业生产经营的转变，在加大 强农惠农富农政策力度中加快发展现代 农业，使培育起来的新型职业农民逐步 走上专业化、规模化、集约化、标准化 生产经营的现代化路子，解决务农种粮 有效益、不吃亏、得实惠的问题； 一、为什么要大力