血脂领域的热点问题廖玉华ppt课件

ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 2011血脂领域的热点问题 华中科技大学协和医院心血管病研究所 生物靶向治疗教育部重点实验室 廖玉华 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 1. AS发病机理：是LDL惟一作用？还是 LDL和单核/巨噬细胞双刃剑？ 2. 强化降脂他汀的安全性问题？ 3. ACS-PCI术前负荷剂量他汀治疗：是强 化降脂？还是抗炎作用？ 血脂领域的热点问题 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital AS发生两必备因素：LDL和单核/巨噬细胞 （Nature 2008） 内皮功能受损是AS启动环节 LDL-C是AS重要致病因子 炎症反应参与AS致病全过程 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 为什么LDL具有致炎症作用？ LDLHDL TRIGLYCERIDE CHOLESTERYL ESTERS PHOSPHOLIPIDS FREE CHOLESTEROL PROTEINS 5-6% 22-26% 35-45% 6-15% 22-25% -7% 10-20% 25% -5% -45% 20-25nm8-13nm 低密度脂蛋白高密度脂蛋白 甘油三酯 胆固醇脂 磷酯 游离胆固醇 蛋白质 胆固醇 磷 脂 载脂蛋白 胆固醇酯 甘油三酯 E C B-100 富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL) 20123nm蛋白颗粒具有较好的免疫源性 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 目 标 100 mg/dL LDL-C 水平 (mg/dL) *危险度很高的患者以及 高 TG、非HDL-C100 mg/dL 的患者的治疗选择; *治疗选择: 70 mg/dL=1.8 mmol/L; 100 mg/dL=2.6 mmol/L; 130 mg/dL=3.4 mmol/L; 160 mg/dL=4.1 mmol/L 或最佳 水平 70 mg/dL* 100 70 130 160 190 高危险度 CHD或CHD等危症 (10年危险度20%) 中高危险度 2种危险因素 (10年危险度10-20%) 中危险度低危险度 2种危险因素 (10年危险度10%) 2种危险因素 目 标 130 mg/dL 或最佳 水 平 100 mg/dL* 目 标 130 mg/dL 目 标 160 mg/dL Circulation 2004;110:227-39 NCEP ATP III 推荐的 LDL-C新目标 (2004更新版) LDL-C在什么水平 LDL开始致动脉粥样硬化？ ？ ？ ？ ？ ICUH Institute of Cardiology Union HospitalRidker PM, N Engl J Med 2008;359(21):2195-207. 既往无CAD病史 男性 50 岁 女性 60 岁 LDL-C 3 mg/mL LDL-C -44% (80-95 mg/dl) 增加胆固醇流出斑块 ： ApoA1+9% (150 mg/dl) HDL-C +15% (45-55 mg/dl) 廖玉华 诸骏仁. 临床心血管病杂志 2010，26（1）：1-3 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 1. AS发病机理：是LDL惟一作用？还是 LDL和单核/巨噬细胞双刃剑？他汀 发挥调脂和抗炎作用，逆转斑块的 胆固醇转运主要是HDL 2. 强化降脂他汀的安全性问题？ 3. ACS-PCI术前负荷剂量他汀治疗：是强化 降脂？还是抗炎作用？ 血脂领域的热点问题 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 新发糖尿病 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 2010年Lancet上发表了 他汀与糖尿病发生风险的荟萃分析 目的：探讨他汀的应用与糖尿病进展是否存在相关性 设计：分析了13项他汀治疗的随机、对照研究，共91140例受试者，平均随访4年 Sattar N, et al. Lancet. 2010;375(9716):735-42. 试验n 他汀 事件 率 安慰剂或对照 事件 率 OR (95% CI) 权重 (%) ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛 素敏感性 阿托伐他汀剂量（mg） -4 -2 4 6 安慰剂 10204080 胰岛素敏感性校对指数的变化（%） 0 2 8 -6 P=0.256 P=0.033 ANOVA P=0.050 P=0.041 P=0.064 P=0.050 Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16. ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高 空腹血浆胰岛素和HbA1c水平 阿托伐他汀 0 5 10 15 安慰剂 10204080 HbA1c的变化 (%) P=0.082 P=0.016 P=0.012 P=0.012 P=0.008 ANOVA 剂量（mg） 阿托伐他汀 0 20 80 100 安慰剂 10204080 血浆胰岛素水平的变化 (%) P=0.074 P=0.010 P=0.057 P=0.010 P=0.009 ANOVA 40 60 剂量（mg ） Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16. ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 阿托伐他汀可抑制GLUT4表达 从而抑制葡萄糖摄取 M. Nakata, et al. Diabetologia. 2006; 49: 18811892 SLC2A4 mRNA(normalised to the b-acin gene) 1.2 1.0 0.8 0 阿托伐他汀 0.6 0.4 0.2 + * 葡萄糖摄取(相对变化) 3.0 2.0 1.0 0 对照组阿托伐他汀 1 阿托伐他汀 102 *与对照组相比 ： P正常上限的3倍 发现ALT 正常上限 3 倍 的患者比例 *(%) ALT 正常上限的 3 倍 : LDL-C降低的百分比幅度 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K. 氟伐他汀 (20, 40, 80mg) 洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg) 辛伐他汀 (40, 80mg) 瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) 肝酶肌酶升高 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 大剂量他汀安全的比较 增加剂量升高肌酶 发现CK 正常上限 10 倍 的患者比例* (%) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 203040506070 LDL-C 的降低 (%) 西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 普伐他汀(20, 40 mg) * CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现 发现CK 正常上限 10 倍: LDL-C降低的百分比幅度 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg) 辛伐他汀 (40, 80mg) 瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K. 肝酶肌酶升高 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 他汀介导的肌毒性与阻断甲羟戊酸 途径相关 HMG-CoA 胆固醇 LDL-C 泛醌 (辅酶Q) 肌细胞复制 肌细胞膜断裂 肝脏效应肌肉效应 甲羟戊酸 他汀类 异戊烯 腺嘌呤 HMG-CoA 降低 多萜醇 Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital ? BCRP ATP 亲水性他汀的转运体 瑞舒伐他汀 瑞舒伐他汀 肠腔 肠上皮细胞 P-gp 肝细胞 血液 胆汁 血液血液 胆汁 OATP2B1 Rommel G, et al. Clin Pharmacol 78(4):311-316. OATP-C 瑞舒伐他汀 瑞舒伐他汀 HMG-CoA 甲羟戊酸 BCRP ATPATP 瑞舒伐他汀 瑞舒伐他汀 MRP2 P-gp：P糖蛋白 MRP：多重耐药相关蛋白 OATP：有机阴离子转运多肽 BCRP：乳腺癌耐药蛋白 OAT：有机阴离子转运体 ?BCRP ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 瑞舒伐他汀抑制肝内胆固醇合成能力更强 105 10-2 10-1 100 101 102 103 104 log ratios: 3.3-0.14 *3.30.54 * 肝细胞 成纤维细胞 瑞舒伐他汀西立伐他汀普伐他汀辛伐他汀 IC 50(nM) (log) *P+. 蛋白尿合并血尿发生平率* 治疗剂量 (mg)病例数患者 (%) 安慰剂3110 瑞舒伐他汀5 10 20 40 554 946 836 1765 0 0 0 0.3 阿托伐他汀10 20 40 80 605 422 54 311 0 0.2 0 0 辛伐他汀20 40 80 431 304 312 0.2 0.3 0 普伐他汀20 40 152 59 0.7 0 Olsson G, Fox J. Lancet 2004;364:1579-1580 肾功能损害？ The PLANETS StudiesThe PLANETS Studies Prospective evaLuation of proteinuriA and reNal function in diabETic and non-diabetic patients with progressive renal disease PLANET I = Diabetic Patients PLANET II = Non-diabetic Patients PLANETS PLANETS study design study design RSV=rosuvastatin; ATV=atorvastatin; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; ACE=angiotensin-converting enzyme; ARB=angiotensin receptor blocker; Apo=apolipoprotein; CRP=C-reactive protein Patients 18 years Moderate proteinuria (urinary protein/creatinine ratio 5005000 mg/g) LDL-C 90 mg/dL (2.3 mmol/L) ACE inhibitor and/or ARB for 3 months Lead-in/eligibility Visit: Week: 1 8 4 0 2 4 3 1 10 52 6 8 7 14 9 39 8 26 5 4 RSV 10 mg ATV 40 mg ATV 80 mg RSV 20 mg RSV 40 mg PLANET I = Type 1 or type 2 Diabetic Patients (n=353) PLANET II = Non-diabetic Patients (n=237) Schuster H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5 (2): 177192. PLANET Studies - ConclusionsPLANET Studies - Conclusions lIn diabetic and non-diabetic patients with proteinuria: Rosuvastatin had no effect on proteinuria, whereas atorvastatin 80 mg reduced urinary protein excretion Rosuvastatin was associated with a decline in eGFR, whereas atorvastatin had no effect CochraneCochrane荟萃分析表明，他汀对荟萃分析表明，他汀对CKDCKD患者的患者的 肾功能无不良影响肾功能无不良影响 收集了收集了2626项（项（n=25017n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，评估）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，评估 他汀治疗未接受肾脏替代治疗的他汀治疗未接受肾脏替代治疗的CKDCKD患者的利与弊患者的利与弊 Navaneethan SD, et al.Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD007784. JUPITERJUPITER研究伴中度研究伴中度CKDCKD亚组分析亚组分析：在中度：在中度CKDCKD患患 者中，瑞舒伐他汀对者中，瑞舒伐他汀对eGFReGFR无不良影响无不良影响 目的：分析伴中度目的：分析伴中度CKDCKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效 设计：纳入设计：纳入32673267例基线时例基线时eGFR5 X ULN 0.283.94.8肝脏疾病 0.401.00.7新发糖尿病 0.750.40.4ALT 4 X ULN 0.350.81.2与药物相关的SAE 0.8084.182.1任何严重不良事件(SAE) 0.7832.131.5需要永久停止使用研究药物的SAE 0.4948.046.1导致死亡的不良事件 横纹肌溶解 新诊断的癌症 肌病 发生不良事件的患者比例（%） 0.2 7.7 22.3 瑞舒伐他汀 (n=1389) 0.1 8.6 24.9 安慰剂 (n=1378) 0.66 0.41 0.21 P值 0.790.40.5肌酸激酶 3-5 X ULN 0.5696.796.3任何不良事件 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital CYP450 3A4 是发生药物相互作用 的常见代谢途径之一 Neuvonen PJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):565-81. 肝脏 CYP450 3A4抑制剂 吉非罗齐(葡糖苷酸) CYP450 2C9抑制剂 共轭: CYP450 3A4 CYP450 2C8 CYP450 2C9 OATP 1B1 ? 胆 MRP2 MRP2 肠 他汀 酸 他汀 酯 环孢霉素 吉非罗齐 CYP450 3A4 抑制剂 CYP450 3A4 CYP450 3A4 CYP450 3A4 ?MRP2MRP1 门静 脉血 环孢霉素 树脂类 MRP1：肝 细胞膜转 运蛋白1； MRP2：肝 细胞膜转 运蛋白2； OATP 1B1 ：阴离子 转运蛋白 1B1 药物相互作用 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 65%他汀相关的药物相互作用归咎 于与CYP450 3A4 抑制剂合用 Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与3A4 抑制剂合用提高他汀的血药浓度 Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37. *活性成分辛伐他汀酸的血药浓度-时间 曲线下面积 *血药浓度-时间曲线下面积 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的 药物合用，提高肌病发生的风险 Link E, et al. N Engl J Med 2008; 359 (8): 789-99. SEARCH研究 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 阿托伐他汀与氯吡格雷合用显著提高 血小板聚集 目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。 设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。 Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0mg （n=16） 10mg （n=7） 20mg （n=7） 40mg （n=5） 阿托伐他汀剂量 血小板聚集（%） P=0.027 P=0.002 P=0.001 氯吡格雷+ 3423 5815 7410 897 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用不影响 血小板聚集 目的：评估瑞舒伐他汀在心血管高危患者中对氯吡格雷抗血小板效应的影响。 设计：回顾性分析了109例接受阿司匹林治疗的高危患者，其中60例阿司匹林单药治疗，49例加用 瑞舒伐他汀10mg/d，两组患者分别在氯吡格雷75mg/d治疗前和治疗后3个月实验室检测血小板聚集 情况。 Riondino S, et al. J Thromb Thrombolysis. 2009;28(2):151155. ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4途径代谢 美国血脂协会美国血脂协会(NLA) 2006(NLA) 2006专家建议指出：专家建议指出： l他汀类药物与CYP450 3A4抑制剂合用，发生 肌病的风险升高6倍 Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006 ;97(8A):61C-68C 经CYP450 3A4代谢经CYP450 2C9代谢 瑞舒伐他汀10% 普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 英国辉瑞制药公司忠告： 阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用， 可增加其不良反应的危险性 .uk/home/groups/pl-p/documents/./con2033539.pdf 英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称： 阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险 性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 因不良事件而停药的患者百分比 0 2 4 6 8 瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀 患者 (%)