原发性肝癌的三级预防策略蔡秀军课件

原发性肝癌的三级预 防策略 蔡秀军 XIUJUN CAI MD, ELSA, FACS 浙江大学微创外科研究所 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 原发性肝癌 n定义：指肝癌肿瘤细胞或肝内胆管癌肿瘤细胞 产生的恶性肿瘤。 n起病隐匿，症状一旦出现大多已处于癌症的中 晚期。 n按组织学类型，分为肝细胞、胆管细胞和肝细 胞与胆管细胞混合型肝癌，其中肝细胞癌最多 见，占91.5%。 流行病学特点 n全球原发性肝癌新发病例每年约650000例，占 恶性肿瘤发病率的第六位。 n超过80%的病例发生在撒哈拉以南非洲地区及 东亚地区，中国占全球病例的50%以上。北美 、南美、北欧、大洋洲的发病率相对较低。 n我国每年超过130000人死于原发性肝癌，居恶 性肿瘤死亡原因的第二位。 面对肝癌，并非束手无策 减少肝癌危害，需要做好“三级预防” n一级预防 病因预防 n二级预防：三早 早发现、早诊断、早治疗 n三级预防：康复治疗 预防肿瘤复发，延缓肿瘤进展，提高生活质量 原发性肝癌的危险因素 肝硬化病毒性肝炎 非酒精性脂肪性肝病肥胖 糖尿病饮饮酒 黄曲霉素饮饮水污污染 亚亚硝胺血色病 男性其他 肝硬化 n原发性肝癌合并肝硬化的发生率很高，日本约为 70%，非洲在60%以上，国内统计约为5090。 n肝癌中以肝细胞癌合并肝硬化的发生率最高，占 肝癌的64.1%-94%，而胆管细胞癌很少或不合并 肝硬化（0-33.3%）。 n肝硬化发展成肝癌的过程： 肝组织破坏 增生 不典型增生 癌变 病毒性肝炎 n病毒性肝炎与肝癌关系密切的有乙型（HBV)、 丙型（HCV)两种。 全球70-80%肝癌患者的病 因为HBV(50% - 55% ) 或 HCV(25% -30%） 的持续感染。 n病程演变： 急性肝炎 慢性肝炎 肝硬化 肝癌 乙型病毒性肝炎（HBV) n在肝癌患者中，存在HBV基因整合现象的人超 过85，HBV基因组整合进入宿主细胞使宿主 细胞的基因序列与HBV基因的序列同时发生重 整或遭到破坏，导致细胞癌变。 n其他病因还包括慢性HBV感染引起的肝纤维化 致使肝细胞的生长失控，以及单核细胞在局部 产生的活性氧促进了肝癌的发生。 乙型病毒性肝炎（HBV) nHBV携带者发生肝癌的风险是健康人群的233 倍。多个研究表明，HBV携带者患肝癌的年发 病率从3%-8%不等。 n亚洲、非洲地区为HBV感染高发地区。 n我国肝癌病人中约90%有HBV背景。 2006年全球乙肝患者分布情况 丙型病毒性肝炎（HCV) n丙型肝炎发生肝硬化的风险是乙型肝炎的5倍。 n美国原发性肝癌发病率的增加在很大程度上取 决于HCV感染及丙型肝炎肝硬化的盛行。 n在日本，丙肝相关性肝硬化患者肝癌的发病率 为每年7-8%。日本肝癌病人中HCV-Ab阳性率约 为80%，其中2/5与输血有关 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) nNAFLD已经成为继HBV、HCV后引起肝癌的第 3位重要因素。 n致癌机制包括脂质过氧化反应、椭圆细胞 的异常增殖、胰岛素样生长因子(IGF)及转 化生长因子(TGF)的生成增加，从而使肝脏 损伤加重。 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) n美国原发性肝癌患病率的升高，在很大程度 上是由于HCV感染及NAFLD的持续增加。 n在过去的10年中，NAFLD发病率增加了近一 倍，目前亚洲NAFLD的患病率约为12%-24%， 造成这种趋势的主要原因可能与肥胖及糖尿 病的发病率增加以及不良生活方式相关。 肥胖 nWolk A等研究发现肥胖增加了所有癌症的死亡 率，与 BMI 在 18.5 -24.9 kg/m2 相比，BMI 35 kg/m2 的女性患肝癌的危险性增加1.68 倍，而男性增加了4.52倍。 nNair等研究表明：肥胖是伴有酒精性或隐源性 肝硬化肝癌患者的独立危险因素。 糖尿病 n胰岛素抵抗可加速慢性丙型肝炎的进展即肝炎 后肝硬化、肝癌，同时还降低HCV感染者的抗病 毒治疗反应。 n在美国首次进行的大样本肝癌与非肝癌的病例 对照研究表明：糖尿病使肝癌的危险性增加了 3 倍，同时发现糖尿病与HCV的感染有相关性， 糖尿病可以成为肝癌的一个独立危险因素。 饮酒 n在美国，8-10%因酒精性肝硬化死亡的病人患有 肝细胞性肝癌。 nChen等在中国台湾的研究表明，习惯性饮酒者( 每周饮酒3天，持续5年以上)较非习惯性饮酒 者发生肝癌的危险性增加3.1倍。 n长期饮酒导致酒精性肝硬化，以及肝脏解毒功 能下降、营养素摄入量减少、机体免疫功能下 降可能是诱发和促进肝癌发生的原因。 黄曲霉素 n动物实验证明，黄曲霉素B1是肝癌最强的致癌 物。 n流行病学调查发现在一些肝癌高发地区，粮油 、食品（如玉米、麦、大豆、花生等）受黄曲 霉素B1污染的情况往往比较严重，而在低发区 较少见。 饮水污染 n江苏启东饮用沟溏水者肝癌的发病率为60- 101/10万，饮用井水者仅0-19/10万。饮用沟 水者相对危险度为3.00。调查发现沟溏水中有 一种兰绿藻产生藻类毒素与肝癌发生的有关。 亚硝胺 n亚硝胺是一类很强的化学致癌物质，实验证明 该物质在很多动物中能引起肝癌。 n流行病学显示：在某些肝癌高发区的土壤及水 源中，发现含硝酸盐及亚硝酸盐类物质较高。 血色病 n由于第6号染色体存在两个血色病突变基因而 导致铁代谢异常,人体组织中铁的沉积过多,铁 离子可导致微粒体、线粒体和细胞本身的脂质 膜过氧化而引起组织损伤，在肝脏中表现为肥 大性肝硬变和肝功能损害。 n血色病肝硬化患者中，每年发生肝癌的几率为 7-9%。 男性 n男性比女性更易患肝癌。我国原发性肝癌的发 病率:男性 35.2/10万人，女性13.3/10万人。 n研究表明，男性乙肝患者具有更高的HBV复制 水平，因男性患者细胞膜的抗原与HBsAg两者 有交叉性，在获得HBV感染之后容易被机体免 疫系统误认为HBsAg是自身的细胞抗原，不易 产生抗体，从而更易成为慢性携带者。 其他危险因素 n自身免疫性肝炎，肝豆状核变性，1抗胰蛋 白酶缺乏症，寄生虫（如中华分支睾吸虫）， 微量元素缺乏，有机氯杀虫剂，氯乙烯，二氧 化钍，原发性硬化性胆管炎，口服避孕药，吸 烟等。 病因学预防策略 n1.健康教育 普及肝炎、肝硬化防治知识，糖尿病防治知 识，食物储藏注意事项等，增强群众的健康 意识，倡导科学的生活方式。 病因学预防策略 n2.切断病毒性肝炎的传播途径 l 严格医疗器械消毒，做到一人一针一管注射 l 提倡使用一次性医疗器械； l 加强血液制品管理； l 规范医疗操作，避免医源性感染； l 加强托幼保育单位及其他服务行业的监督管 理。 病因学预防策略 n3.免疫接种 （1）乙型肝炎疫苗：新生儿，与HBV感染者密 切接触者、医务工作中、同性恋者、药瘾者等 高危人群以及从事托幼保育、食品加工、饮食 服务等职业人群。 （2）乙型肝炎免疫球蛋白：新生儿（母亲 HBeAg阳性），暴露于HBV的易感者，免疫保护 期约3个月。 病因学预防策略 n3.免疫接种 （3）韩国从20世纪80年代后期开始实行乙肝 疫苗全国接种计划，人群中乙肝病毒携带者从 7-8%降到0.6%。 （4）台湾大学医院研究人员从1984年开始跟 踪调查了一批接种乙肝疫苗的新生儿和其成年 后患肝癌的发病情况。结果发现，接种乙肝疫 苗者，只有极少数患上了肝癌。 病因学预防策略 n4.防止食用霉变的食物 (1)产生黄曲霉素的真菌主要生长在湿热 的环境中，能使花生、玉米、花生油、大米 、棉，籽油、小麦、大麦等食物霉变，因此 要避免食用这些发霉的食物。 (2) 粮食收获时要迅速干燥，贮藏时要注 意通风防潮，并尽可能保持皮壳完整，是防 止黄曲霉素对粮食污染的关键性措施。 病因学预防策略 n5.注意饮水卫生 饮用自来水，无条件者尽量饮水深井水； 保护饮用水源，定期检测水质，防止污染。 病因学预防策略 n6.适当补充维生素和硒 维生素和维生素具有抗氧化、清除人体 内自由基的作用，可以降低人体细胞氧化应 激损害，减少基因突变。硒有防癌作用。 病因学预防策略 n7.避免亚硝胺摄入 腌制食品中含大量亚硝胺，应尽量避免食。 n8.戒烟、戒酒 病因学预防策略 n9.抗病毒治疗 对于慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者，抗病 毒治疗可有效预防肝癌的发生，并降低其 死亡率。 常用药物：核苷类似物，干扰素(IFN) 病因学预防策略 n乙型肝炎：核苷类似物 （1）慢性乙肝患者或慢性乙肝相关的肝硬化 患者，行核苷类似物抗病毒治疗可有效预防肝 癌的发生。 （2) Liaw YF等对651例慢性乙肝患者随机行 拉米夫定和安慰剂治疗，平均随访32.4月，拉 米夫定治疗组肝癌的发生率为3.9%（17/436） ，安慰剂组肝癌的发生率为7.4%（16/215）, 显示前者可有效降低肝癌的发病率。 病因学预防策略 n乙型肝炎：IFN Camma等对七篇文章的meta-分析显示：乙肝肝 硬化代偿期患者，经干扰素治疗后，发生肝癌 的风险下降6.4%。但也有报道无显著差异。 病因学预防策略 n乙型肝炎抗病毒治疗指证： (1) HBeAg阳性者，HBV-DNA105 拷贝/ml； HBeAg阴性者，HBV-DNA104 拷贝/ml； (2) ALT2倍正常值；如用干扰素治疗，ALT应 10倍正常值，血清总胆红素应400ug/L 或AFP200ug/L，持续8周， 并排除慢性肝炎、肝硬化、妊娠和生殖腺 胚胎瘤，对原发性肝癌有诊断意义。 肿瘤标志物 AFP的局限性： 其阳性率不超过80，使部分患者不能得 到早期诊断。 80的小肝癌AFP水平并不升高。有研究 表明，当肿瘤直径3cm和5cm肝癌的敏感性分 别为45和90，特异性均在95以上。 临床可以用AFP-L3与AFP的比值来预测肝 癌的恶性程度，当AFP-L3/AFP10时，提 示肿瘤大且易早期出现远处转移。 肿瘤标志物 nL-岩藻糖苷酶(AFU) Deugnier 最先报道了原发性肝癌患者体内会 过度表达AFU，在早期肝癌时AFU即明显升高 ，诊断原发性肝癌的敏感性为81.7，特异 度为70.7。 肿瘤标志物 n异常凝血酶原(DCP，PIVKA-) 大约50-60的原发性肝癌患者出现DCP 的升高。 慢性肝病患者无DCP升高，因此DCP相对于 AFP诊断原发性肝癌更具有特异性。 Nakagawa的研究表明DCP诊断原发性肝癌 症的敏感性为48-62，特异性为81- 98。 肿瘤标志物 n膜性硫酸乙酰肝素多糖蛋白(GPC-3) Nakatsura T 等研究发现，50原发性肝癌 患者的血清中可以检测GPC-3，甚至在33 AFP阴性的原发性肝癌患者中也可以检测到 GPC-3，特异性几乎达100。 。 肿瘤标志物 n高尔基蛋白-73(GP-73) Block等研究发现：在肝癌患者血清中GP-73水 平显著升高，GP-73诊断肝癌的敏感性为69 ，特异性为75。对于早期肝癌的诊断，GP- 73的敏感性(62)显著优于AFP(25)。GP-73 可能成为更好的诊断肝癌尤其是早期肝癌的血 清标志物。 肿瘤标志物 n鳞状细胞癌抗原(SCCA) SCCA诊断原发性肝癌的敏感性为84，特异性 为46，联合AFP检测可以使诊断的准确率达 90。 肿瘤标志物 n核纤层蛋白B1 Stell发现肝癌患者的肝脏组织和血清都出 现了核纤层蛋白B1的高表达，而且其浓度与 肿瘤大小、数目、恶性程度呈正相关，敏感 性为76，特异性为82。 肿瘤标志物 联合检验可提高肝癌诊断的准确率 Carr B I等采用AFP-L3联合DCP诊断原发性 肝癌敏感性达84.8，特异性达97.8。 Tangkijvanich P等研究发现：AFU联合AFP 检测可提高肝癌的诊断，阳性率可达93.1。 国内黄丽芳等采用AFP+AFU+GGT联合检测用 于诊断原发性肝癌的敏感性、特异性和准确性 分别为100、93.8和 96.8。 影像学检查 n超声检查 二维超声：对中晚期癌诊断准确性达 70.0%-82.0，但对早期直径小于1cm的小肝 癌的准确率却很低。 超色多普勒超声显像：病变区高流速动脉 血流被认为是恶性肿瘤的重要征像。Hirooka 等提出以血流速度20cm/s作为诊断标准， 其敏感性及特异性分别为 95.2及87.5。 影像学检查 n超声造影 可实时、敏感评价造影剂在肝内大血管和肿 瘤微血管内的动态分布，揭示肝肿瘤的血流 动力学，是早期发现和诊断小肝癌的无创影 像学方法之一。 影像学检查 nCT动态增强扫描 典型病灶呈现“快进快出”征象。 对于诊断乏血供肝癌的准确率低。 伴有肝硬化者，肝脏的血液动力学可发生 改变，肝实质的强化程度受到影响。 伴有脂肪肝者，肝实质与病灶之间的密度 差异减小。 影像学检查 n螺旋CT 对小肝癌的敏感性和特异性明显优于常规CT 。 双螺旋技术，一次静脉注射造影剂后，可分 别在动脉期及门脉期完成CTA及CTAP扫描，得 到全肝动脉期及门脉期图像,CTA有利于血供 丰富性肿瘤的诊断，CTAP有利于乏血供性肿 瘤的诊断。 影像学检查 nMRI 具有较高的软组织分辨率,对直径3cm的小 肝癌的检出率大于螺旋CT,常规MRI平扫检出率 约为70-80%，动态增强扫描可以使检出率达90 以上。 影像学检查 日本于2008年将Gd-EOB-DTPA(钆塞酸二钠盐)MRI 增强用于肝癌诊断，显示对乏血供肿瘤的检出率 较高。对高级别增生结节/早期肝细胞肝癌，该方 法的敏感度较动态MRI增强扫描高11%，而阴性预 测值增加32.5%。 鉴于不典型结节的高发生率(33%)和高恶变率 (32%)，R.Golfieri等建议在肝硬化病人小结节 (2cm)的随访中广泛应用 Gd-EOB-DTPA MRI增强 检查。 筛查对象与范围 n极高危人群： 慢性乙型肝炎伴乙肝相关性肝硬化 慢性丙型肝炎伴丙肝相关性肝硬化 n高危人群： 慢性乙型肝炎 慢性丙型肝炎 肝硬化 极高危人群：每3-4月查超声、AFP、PIVKA- 、AFP-L3，CT或MRI选做 高危人群：每6月查超声、AFP、PIVKA- 、AFP-L3 超声发现肿块 AFP持续升高，AFP升高达200ng/ml 以上， PIVKA- 升高达40mAU/ml ， AFP-L3升高15%以上 动态CT或 MRI 动态CT或MRI 典 型 肝 癌 影 像 表 现 不典型肝癌 影像学 无病 变 肿块直 径 2cm 可选择以下检查 ：血管造影、 CTA、SOIP-MRI 、超声造影、活 检 确诊肝癌 每3月 复查B 超 不典型肝癌影 像学 典型肝癌影 像学 1 1 2 3 2 再次B 超检查 3 每3月 复查 CT或 MRI 1 否 则 无病变 肿块增大，或 肿瘤标志物升高 肿块无增 大或肿块 消失 未见 病灶 有病灶 治疗 病 灶 消 失 原发性肝癌的治疗 一旦确诊，应根据肿瘤的大小、部位、 有无肝内外转移及病人全身情况选择合 理的治疗方案。 原发性肝癌的治疗 n手术治疗 根治性切除是肝癌治疗的主要手段，术后 5年生存率达40-50%。 规则性肝切除，术后近期复发率较非规则 性切除显著降低，无瘤生存率也相应提高 ，对无肝硬化者尽量行规则性肝切除。 原发性肝癌的治疗 手术的原则： 能一期切除的尽早行一期切除，术前不进行 其他方法的治疗； 一期切除困难者，用射频消融（RFA)、经肝 动脉栓塞化疗（TACE)等非手术治疗，以期获 得二期切除； 复发病灶的再切除原则上同原发灶一样对待 。 手术治疗思路 腹腔积液 无或易于控制无法控制 胆红素水平 正常-1.0mg/dl 1.6-1.9mg/dl2.0mg/dl1.1-1.5mg/dl ICG-R15 10%10%-19%20%-29%30%-39%40% 三段切除 右肝叶切除 左半肝切除 右单段切除 亚肝段切除限量切除肿瘤挖除术 限量切除肿瘤挖除术不手术 不手术 原发性肝癌的治疗 n局部消融 临床上以射频消融最常见； 适用于不能手术切除或因患者局部与 全身条件的影响而不能耐受手术； 对于小肝癌，效果相当于手术切除。 原发性肝癌的治疗 局部消融的适应证： 单发肿瘤，最大直径5cm；或肿瘤数目3个 ，且最大直径3cm； 无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移； 肝功能分级为Child-Pugh A或B，或经内科护肝 治疗达到该标准； 对于不能手术切除的直径5cm的单发肿瘤，或 最大直径3cm的多发肿瘤，局部消融可以作为 姑息性综合治疗的一部分。 原发性肝癌的治疗 n经肝动脉栓塞化疗（TACE) TACE不仅提高肿瘤组织局部化疗药物浓度， 同时应用栓塞剂，栓塞肿瘤供应血管，二者协 同可提高疗效，是目前公认的用于肝癌非手术 治疗的首选方法。 单纯TACE可延长肝癌患者1-2年的近期生存 率，对远期生存率的效果尚有争议。 原发性肝癌的治疗 TACE选择的原则： 一期不能切除者，以获得二期切除的可能 ； 弥漫性肝癌，无法手术切除者； 术后复发者； 大肝癌或伴门静脉癌栓术后有高复发倾向 ，作为预防复发的措施。 原发性肝癌的治疗 n经皮经肝无水乙醇注射（PEI) 适用于肿瘤直径小于3cm，数目小于3个的患者 。 PEI只作用于注射部位，对肝其他部位无损伤， 对患者肝功能状态要求低，大多用于术后复发病 灶或不愿接受手术治疗的高危患者以及肝功能状 态差，难以耐受手术者。 治疗效果不如RFA,注射后患者疼痛较剧烈。 原发性肝癌的治疗 n肝移植 小肝癌为肝移植的适应证：与手术相比，小 肝癌移植后生活质量更佳，生存时间长，尤其 是同时伴有严重的肝硬化不能耐受切除者。 大肝癌是否可行肝移植仍有争议，主要涉及 术后复发和供肝来源紧张问题。 原发性肝癌的治疗 肝癌肝移植上海复旦标准： 单发肿瘤直径9cm，或多发肿瘤3个且最大肿 瘤直径5cm、全部肿瘤直径总和9 cm，无大血 管(包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静 脉)侵犯、淋巴结转移及肝外转移。 原发性肝细胞癌 Child-Pugh 分级 A,BC 肿瘤数目 单发2-3个4个 肿瘤大小 3cm3cm 1-3个4个 推荐治疗方案 手术 、 消融 手术 、 消融 手术 、 TACE 肝移植支持治疗 3cm TACE、动 脉灌注化疗 对于侵犯血管的Child-Pugh A级原发性肝癌患者，可选择手术或TACE；有肝 外转移病灶时，可考虑全身化疗；肝移植适用于65岁以下患者 原发性肝癌的三级预防 n预防肿瘤复发，延缓肿瘤进展，提高 生活质量。 n包括术后随访，辅助治疗，复发再治 疗，晚期对症治疗等。 随访 n复发与转移是原发性肝癌术后死亡的主 要原因，临床研究表明肝癌根治性切除 术后5年复发转移率为60-70。 n复发的高危因素：大肝癌，多发病灶， 有门静脉或肝静脉侵犯。 随访 n术后随访很关键； n日本：每1-2月复查AFP和PIVKA-II， 每2-3月复查B超，每6月复查增强CT。 n欧美国家：每3-6月复查CT或B超以及 AFP。 辅助治疗 n分子靶向药物：索拉菲尼 是一种多激酶抑制剂，靶向作用于Ras-Raf -MAPK通路上的Raf激酶，通过阻断RasRaf- MAPK通路直接抑制肿瘤细胞增殖，同时通过 抑制血管内皮生长因子受体VEGFR和血小板衍 生生长因子受体PDGFR抑制肿瘤血管生成，起 到抗肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用 。 辅助治疗 n索拉菲尼是目前唯一被循证医学证实可以显 著延长肝癌患者生存时间的有效治疗药物。 n两项大规模、多中心、随机