斯沃相关血流感染临床研究iorityof linezolid in a phase 3 study ppt课件

复杂性皮肤/皮肤组织感染及导管相关 性血流感染：利奈唑胺3期研究 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 本幻灯片内容全部出自于本幻灯片内容全部出自于Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.2009; 48:20312. 若需全文或有其它需求请发送邮件至若需全文或有其它需求请发送邮件至 背景介绍 血管内装置是导致患者发生院内血流感染最重要的因素 导管相关血流感染(CRBSIs)可导致患者死亡、延长入住ICU时间、增 加医疗费用等 CRBSIs相关病死率达41% 入住ICU时间延长至22天 患者医疗费用增加至56000美元 万古霉素是治疗MRSA感染的标准方案，但其治疗CRBSI的相关研究 仍较少 利奈唑胺对葡萄球菌、肠球菌及其它G+菌(包括对万古霉素耐药菌株) 保持良好的抗菌活性，因此被认为可用于治疗CRBSI 分析比较利奈唑胺与万古霉素治疗CRBSI的疗效 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 研究简介 自2002年5月至2005年5月进行的开放性、多中心、随机 、对照研究 患者筛选标准 入选标准： 中心静脉、肺动脉或动脉插管超过3天，且怀疑存在导管相关性感染 者(症状及体征作为疑似感染的参考依据) 排除标准： 不能拨除导管以进行培养 由菌血症导致血管内及其它感染 固定于血管内装置的感染 存在禁忌症 研究开始前72小时内接受过有效的抗菌治疗 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 治疗方案 利奈唑胺组： 600mg q12h ，治疗7-28天；首剂静脉给药，随后改为相同剂量 口服用药 对照组： 万古霉素 1g q12h ，治疗7-28天，根据患者肾功能情况随时调整 剂量 对甲氧西林敏感菌株可用苯唑西林 2g iv或双氯西林 500mg po 每6小时给药一次以替换万古霉素治疗 疑似G-菌感染患者：使用氨曲南或阿米卡星 确诊为厌氧G-菌、真菌、病毒感染，则根据药敏结果及当 地治疗指南给予相应治疗 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 主要评价标准 MME-1及ME-2患者进行微生物学评价： MME-1：G+菌所致复杂性皮肤软组织感染(cSSSI)且留置导管患者 ME-2：导管相关血流感染患者(CRBSI) CRBSI：外周血培养阳性，且与导管血、管尖、插管部位渗出液检出 病原体相同 评价标准： 成功：根据临床结果证实或推测病原体被清除 失败：根据临床结果证实或推测病原体仍持续存在，且微生物学结 果丢失或因缺乏疗效而换用非研究用抗菌药物 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 次要评价标准 研究结束时的临床结果 成功：治愈(症状和体征消失)，或在治疗结束时病情得 到改善(症状和体征适度缓解且无须使用抗菌药物) 失败：临床症状和体征持续存在或有所进展，或新出 现临床感染征象 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 研究评估人群流量图 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. ITTITT (n=363)(n=363) ITTITT (n=363)(n=363) 入选患者入选患者 (n=739)(n=739) 利奈唑胺利奈唑胺 (n=368)(n=368) 对照组对照组 (n=367)(n=367) 数据不准确数据不准确 (n=4)(n=4) ITTITT (n=363)(n=363) 未接受研未接受研 究所用抗究所用抗 菌药物菌药物 (n=5)(n=5) (n=4)(n=4) MITTMITT (n=269)(n=269) MITTMITT (n=257)(n=257) 非非GG + + 菌感菌感 染患者染患者 (n=94(n=94 ) ) (n=106(n=106 ) ) ME-1ME-1 (n=193)(n=193) ME-1ME-1 (n=189)(n=189) 不符合不符合6 6项项 评估标准评估标准 (n=76(n=76 ) ) (n=68)(n=68) MME-1MME-1 (n=164)(n=164) MME-1MME-1 (n=151)(n=151) 管尖仅分管尖仅分 离到离到CoNSCoNS 或病原体或病原体 不相同不相同 (n=29(n=29 ) ) (n=38)(n=38) ME-2ME-2 (n=95)(n=95) ME-2ME-2 (n=74)(n=74) 外周血及外周血及 导管所分导管所分 离到病原离到病原 体不相同体不相同 (n=69(n=69 ) ) (n=77)(n=77) 患者分组患者分组接受治疗者接受治疗者培养阳性者培养阳性者可评估人群可评估人群cSSSIcSSSICRBSICRBSI cSSSIcSSSI：复杂性皮肤软组织感染；：复杂性皮肤软组织感染；CRBSICRBSI：导管相关血流感染；：导管相关血流感染； ITTITT：意向评估人群；：意向评估人群；MITTMITT：修正意向评估人群；：修正意向评估人群； MEME：微生物学可评估人群；：微生物学可评估人群；MMEMME：修正微生物学可评估人群；：修正微生物学可评估人群； CoNSCoNS：凝固酶阴性葡萄球菌。：凝固酶阴性葡萄球菌。 ITTITT (n=363)(n=363) 接受治疗者接受治疗者 患者基本特征 两组患者基本特征类似：约两组患者基本特征类似：约90%90%的患者使用中心静脉插管，插管时间平均为的患者使用中心静脉插管，插管时间平均为1010天天 特征利奈唑胺组 (n=363) 对照组 (n=363) 年龄 平均值53.7 18.153.8 17.6 范围16 9214 94 性别 男性202 (55.6)210 (57.9) 女性161 (44.4)153 (42.1) 7天内入住ICU/CCU169 (46.6)177 (48.8) 7天内使用插管98 (27.0)92 (25.3) Model II评分 死亡的可能性13.6 16.113.1 15.2 范围187186 特征利奈唑胺组 (n=363) 对照组 (n=363) 插管类型 中心静脉322 (88.7)322 (88.7) 外周静脉27 (7.4)27 (7.4) 肺动脉/静脉14 (3.9)13 (3.6) 无插管0 (0)1 (0.3) 治疗时间 静脉或口服 平均时间9.2 5.28.7 5.5 范围128130 静脉滴注 平均时间6.4 3.98.3 5.3 范围124130 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 患者基本特征 特征利奈唑胺组(n=363)对照组(n=363) 合并症 肾病症230 (63.4)216 (59.5) 代谢失调207 (57.0)170 (46.8) 心脏疾病203 (55.9)187 (51.5) 呼吸系统疾病185 (51.0)174 (47.9) 血管性疾病157 (43.3)136 (37.5) 中枢神经系统疾病137 (37.7)136 (37.5) 免疫功能障碍95 (26.2)87 (24.0) 外科手术87 (24.0)87 (24.0) 肝胆疾病70 (19.3)68 (18.7) 使用甾醇类42 (11.6)47 (13.0) Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. ITT人群基础微生物学检测结果 微生物学特征利奈唑胺组(n=363)对照组(n=363) G+菌269 (74.1)257 (70.8) 金黄色葡萄球菌88 (24.2)69 (19.0) MRSA49 (13.5)40 (11.0) MSSA40 (11.0)30 (8.3) 凝固酶阴性葡萄球菌52 (14.3)67 (18.5) 甲氧苯青霉素耐药菌株39 (10.7)56 (15.4) 甲氧苯青霉素敏感菌株18 (5.0)12 (3.3) 肠球菌22 (6.1)27 (7.4) 粪肠球菌17 (4.7)17 (4.7) 屎肠球菌3 (0.8)8 (2.2) 其它肠球菌3 (0.8)2 (0.6) 其它G+菌18 (5.0)18 (5.0) 非G+菌94 (25.9)106 (29.2) G-菌(伴或不伴G+菌)61 (16.8)52 (14.3) Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌最金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌最 主要的致病菌主要的致病菌 研究中未出现对利奈唑胺及万古霉素两种研究中未出现对利奈唑胺及万古霉素两种 药物耐药的菌株药物耐药的菌株 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. ITT患者死亡率研究结果 MITT人群治愈时的死亡率： 利奈唑胺组为10.4%(28/269) ，对照组为10.1%(26/257) CRBSI人群，利奈唑胺组中1例患者死亡，对照组中3例 患者死亡 ITT人群治疗后84天死亡率： 利奈唑胺组为21.5%(78/363) ，对照组为16.0%(58/363) Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. Kaplan-Meier生存率曲线分析 0 0 141428284242565670708484 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7 0.80.8 0.90.9 1.01.0 生存率生存率 利奈唑胺利奈唑胺 对照组对照组 95%CI = (0.99 - 1.94)95%CI = (0.99 - 1.94) 时间时间( (天天) ) Kaplan-MeierKaplan-Meier生存曲线显示：利奈唑胺组患者生存率低于对照组生存曲线显示：利奈唑胺组患者生存率低于对照组 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 此研究的评价标准包括微生物学评价及临床此研究的评价标准包括微生物学评价及临床 疗效评价，并未包括病死率的比较；此外，疗效评价，并未包括病死率的比较；此外， 利奈唑胺是仅针对利奈唑胺是仅针对GG + + 菌感染的抗菌药物；因菌感染的抗菌药物；因 此，若仅评价利奈唑胺治疗此，若仅评价利奈唑胺治疗GG + + 菌所致导管相菌所致导管相 关感染的疗效，其结果又将如何？关感染的疗效，其结果又将如何？ 对于本研究的思考 由G+菌所致导管相关感染患者 ITTITT (n=363)(n=363) 入选患者入选患者 (n=739)(n=739) 利奈唑胺利奈唑胺 (n=368)(n=368) 对照组对照组 (n=367)(n=367) 数据不准确数据不准确 (n=4)(n=4) ITTITT (n=363)(n=363) 未接受研未接受研 究所用抗究所用抗 菌药物菌药物 (n=5)(n=5) (n=4)(n=4) MITTMITT (n=269)(n=269) MITTMITT (n=257)(n=257) 非非GG + + 菌感菌感 染患者染患者 (n=94(n=94 ) ) (n=106(n=106 ) ) ME-1ME-1 (n=193)(n=193) ME-1ME-1 (n=189)(n=189) 不符合不符合6 6项项 评估标准评估标准 (n=76(n=76 ) ) (n=68)(n=68) MME-1MME-1 (n=164)(n=164) MME-1MME-1 (n=151)(n=151) 管尖仅分管尖仅分 离到离到CoNSCoNS 或病原体或病原体 不相同不相同 (n=29(n=29 ) ) (n=38)(n=38) ME-2ME-2 (n=95)(n=95) ME-2ME-2 (n=74)(n=74) 外周血及外周血及 导管所分导管所分 离到病原离到病原 体不相同体不相同 (n=69(n=69 ) ) (n=77)(n=77) 患者分组患者分组接受治疗者接受治疗者培养阳性者培养阳性者可评估人群可评估人群cSSSIcSSSICRBSICRBSI cSSSIcSSSI：复杂性皮肤软组织感染；：复杂性皮肤软组织感染；CRBSICRBSI：导管相关血流感染；：导管相关血流感染； ITTITT：意向评估人群；：意向评估人群；MITTMITT：修正意向评估人群；：修正意向评估人群； MEME：微生物学可评估人群；：微生物学可评估人群；MMEMME：修正微生物学可评估人群；：修正微生物学可评估人群； CoNSCoNS：凝固酶阴性葡萄球菌。：凝固酶阴性葡萄球菌。 cSSSIcSSSICRBSICRBSI MME-1MME-1 (n=164)(n=164) ME-2ME-2 (n=95)(n=95) MME-1MME-1 (n=151)(n=151) ME-2ME-2 (n=74)(n=74) Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 不同患者微生物学结果 人群利奈唑胺组对照组95%CIP MITT186/212 (87.7)184/210 (87.6)-6.2 至 6.4 MME cSSSI(MME-1)146/163 (89.6)134/149 (89.9)-7.1 至 6.40.9161 金黄色葡萄球菌75/87 (86.2)58/68 (85.3)-10.2 至 12.0 MRSA42/48 (87.5)34/39 (87.2)-13.7 至 14.4 血流感染(ME-2)82/95 (86.3)67/74 (90.5)-13.8 至 5.40.3989 金黄色葡萄球菌46/56 (82.1)35/42 (83.3)-16.3 至 13.9 MRSA21/26 (80.8)18/21 (85.7)-26.2 至 16.4 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 微生物学结果显示：利奈唑胺与对照组疗效相当微生物学结果显示：利奈唑胺与对照组疗效相当 不同患者临床疗效(1) 人群利奈唑胺组对照组95%CI cSSSI 治疗结束时129/154 (83.8)122/142 (85.9)-10.3 至 6.0 金黄色葡萄球菌66/81 (81.5)52/66 (78.8)-10.3 至 15.7 MRSA42/46 (91.3)33/39 (84.6)-7.3 至 20.6 治愈123/158 (77.8)113/145 (77.9)-9.4 至 9.3 金黄色葡萄球菌63/84 (75.0)49/67 (73.1)-12.2 至 16.0 MRSA39/45 (86.7)31/39 (79.5)-8.9 至 23.3 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗cSSSIcSSSI( (尤其是尤其是MRSAMRSA感染所致感染所致) )的临床有效率优于对照组的临床有效率优于对照组 不同患者临床疗效(2) 人群利奈唑胺组对照组95%CI 血流感染 治疗结束时73/89 (82.0)61/74 (82.4)-12.2 至 11.4 金黄色葡萄球菌39/52 (75.0)29/42 (69.0)-12.3 至 24.2 MRSA22/25 (88.0)16/21 (76.2)-10.4 至 34.0 治愈70/93 (75.3)59/73 (80.8)-18.1 至 7.0 金黄色葡萄球菌36/54 (66.7)28/42 (66.7)-19.0 至 19.0 MRSA19/24 (79.2)16/21 (76.2)-21.4 至 27.4 利奈唑胺治疗血流感染利奈唑胺治疗血流感染( (尤其是尤其是MRSAMRSA感染所致感染所致) )的临床有效率优于对照组的临床有效率优于对照组 Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 研究结果显示：利奈唑胺治疗研究结果显示：利奈唑胺治疗GG + + 菌菌( (尤其是尤其是 MRSA)MRSA)所致所致cSSSIcSSSI及血流感染的临床有效率及血流感染的临床有效率 及微生物学有效率与对照组相当，甚至更优及微生物学有效率与对照组相当，甚至更优 利奈唑胺治疗G+菌所致感染的患者生存率 Kaplan-MeierKaplan-Meier生存曲线显示：利奈唑胺治疗生存曲线显示：利奈唑胺治疗GG + + 菌所致感染时的患菌所致感染时的患 者生存率高于对照组者生存率高于对照组 0 0 141428284242565670708484 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7 0.80.8 0.90.9 1.01.0 生存率生存率 利奈唑胺利奈唑胺 对照组对照组 95%CI = (0.34 - 1.44)95%CI = (0.34 - 1.44) 时间时间( (天天) ) Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 不良事件 (1) 不良事件(包括与治疗无关的不良事件)发生率(%) 利奈唑胺组(n =363)对照组(n =363) 总计244 (67.2)230 (6