丙肝防治 责无旁贷20137省课件

丙肝防治丙肝防治 责无旁贷责无旁贷 河南省公共卫生临床救治中心河南省公共卫生临床救治中心 郑州大学第一附属医院感染疾病科郑州大学第一附属医院感染疾病科 梁红霞梁红霞 主要内容主要内容 丙肝流行病学丙肝流行病学 丙肝传播途径的变化丙肝传播途径的变化 丙肝的危害丙肝的危害 丙肝的治疗丙肝的治疗 丙肝流行病学丙肝流行病学 我国流行概况我国流行概况 隐匿杀手首次现形隐匿杀手首次现形 19891989年，由年，由Michael HoughtonMichael Houghton领领 导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒 基因序列基因序列 衣壳 RNA基因组 病毒颗粒 （核心）蛋白 丙肝病毒模式图 Choo QL, et al. Science. 1989; 244(4902): 359-62. 丙型肝炎是全球面临的公共卫生问题丙型肝炎是全球面临的公共卫生问题 每年每年300400300400万新增万新增HCVHCV感染患者感染患者 China CDC Data, 2008 China CDC Data, 2008 中国中国CDCCDC报告的丙肝病例逐年大幅增高报告的丙肝病例逐年大幅增高 卫生部历年公布全国丙肝疫情 中国报告的丙肝病例在最近6年内几乎翻了6倍 21145 39380 52927 70681 100339 118016 0 20000 40000 60000 80000 100000 120000 2003年2004年2005年2006年2007年2008年 越来越多的慢性丙肝患者将会浮出越来越多的慢性丙肝患者将会浮出“ “水面水面” ” * *伴有较严重的肝脏损伤，若未及时治疗则会消耗更多的医疗资源伴有较严重的肝脏损伤，若未及时治疗则会消耗更多的医疗资源 Armstrong GL, et al. Armstrong GL, et al. HepatologyHepatology. 2000;31:777-782 2000;31:777-782. 河南省丙肝流行概况河南省丙肝流行概况 丙肝传播途径的变化丙肝传播途径的变化 目前丙肝的传播途径较以往发生了变化目前丙肝的传播途径较以往发生了变化 l l 传统认为的丙肝传播模式传统认为的丙肝传播模式 输血输血 吸毒者混用注射器吸毒者混用注射器 l l 其他形式的其他形式的HCVHCV暴露暴露 10%10% ( (职业暴露、透析、家庭传职业暴露、透析、家庭传 播、性接触播、性接触) ) l l 未知形式的未知形式的HCVHCV传播模式传播模式 20-40% 20-40% J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82. 60%60% l l 必须引起重视的丙肝传播必须引起重视的丙肝传播 途径途径 l l 医源性感染医源性感染 ( (牙科器械、牙科器械、 内窥镜、介入性操作、外内窥镜、介入性操作、外 科手术科手术) ) l l 不洁注射不洁注射 l l 生活方式相关生活方式相关 ( (文身、美文身、美 容、美甲、修脚容、美甲、修脚) ) 创伤性操作可能导致丙肝感染率明显上升 J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82. 患者比例 (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 36% 18% 消化道内 镜检查 HCV(+)组 对照组 P1000/ L时, 从90 mcg开 始 l 中性粒细胞减少 粒细胞减少也可不调整干扰素的剂量但同时使用粒系集落 刺激因子(G-CSF) 剂量：300 g皮下注射2-3次/周，并调整剂量使ANC维持 在750/mm3 不良反应应的处处理 PLT 干扰素剂量 75,000/ul时, 从90 mcg开始 l 血小板减少 严严重血小板减少可以输输注血小板悬悬液 使用粒巨系集落刺激因子(GM-CSF)可以同时时提高粒细细胞 和血小板的水平 人重组组IL-11 (rhIL-11)是目前唯一批准用于促进进血小板生 成的药药物，并且与G-CSF间间无不良相互作用 不良反应应的处处理 l注射部位反应 在注射前应用冰块冷敷注射部位直至麻木 对局部应用酒精擦干 在室温下注射，注射器与皮肤呈45o至90o 不要按摩注射部位 更换注射部位 不良反应应的处处理-中药对药对 症 l l 加强辨证施治，减少副作用加强辨证施治，减少副作用 监测肺浸润或者肺功能损害的体征监测肺浸润或者肺功能损害的体征鲜竹沥等鲜竹沥等 评估贫血评估贫血- -阿胶口服液阿胶口服液 消化不良：江中健胃消食片等消化不良：江中健胃消食片等 建议病人建议病人: : 增加每日饮水量，应用加湿器，应用止咳药片或者非增加每日饮水量，应用加湿器，应用止咳药片或者非 镇静止咳药镇静止咳药 ，甘草片等，必要时，甘草片等，必要时SCTSCT平扫。平扫。 避免精神刺激，避免饮酒和过度劳累。避免精神刺激，避免饮酒和过度劳累。 不良反应应的处处理 l l 视网膜病变视网膜病变的处理的处理 在接受干扰素治疗的患者中，可以出现结膜下出血、视网在接受干扰素治疗的患者中，可以出现结膜下出血、视网 膜出血和脱脂棉斑。膜出血和脱脂棉斑。 开始治疗前开始治疗前，尤其是尤其是高血压和糖尿病患者，应当接受仔细高血压和糖尿病患者，应当接受仔细 的眼底镜检查。的眼底镜检查。 治疗治疗期间期间接受眼科检查。如果视网膜病变在治疗期间出现接受眼科检查。如果视网膜病变在治疗期间出现 加重，应当停用加重，应当停用干扰素干扰素 。对增生性视网膜病变的患者应。对增生性视网膜病变的患者应 当在眼科医师的监督下慎重处理当在眼科医师的监督下慎重处理。 l溶血性贫血 定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织 红细胞计数 在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林 l致畸性 男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施 不良反应应的处处理利巴韦韦林 HBHB 利巴韦林剂量利巴韦林剂量 8.5 8.5g/ dlg/ dl600 mg600 mg 2g/dl 600 mg 600mg治疗4周后,仍 97 % 97 % 80-97 %80-97 % 60-80 % 60-80 % 0-60 %0-60 % 总总体体 n=427n=427 EOTEOT率率SVRSVR率率 复复发发率率 Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007 利巴利巴韦韦林累林累积积暴露暴露剂剂量量 P= 0.0006P= 0.0006 慢性丙型肝炎抗病毒治疗慢性丙型肝炎抗病毒治疗 利巴韦林临床用药关键利巴韦林临床用药关键 起始足量 争取保量 全程使用 小幅度减量 干扰素治疗人群分层干扰素治疗人群分层 2 2岁以下人群：禁止使用干扰素岁以下人群：禁止使用干扰素 2 2岁岁1818岁：推荐试用干扰素岁：推荐试用干扰素 1818岁岁6565岁：积极使用干扰素，尤其在育龄人岁：积极使用干扰素，尤其在育龄人 群，建议早期使用干扰素群，建议早期使用干扰素 6565岁以上人群：考虑使用干扰素岁以上人群：考虑使用干扰素 干扰素治疗人群分层（合并症）干扰素治疗人群分层（合并症） 1 1、丙肝合并、丙肝合并HIVHIV（HBVHBV）：早期给予抗病毒治）：早期给予抗病毒治 疗。疗。 2 2、丙肝合并并发症（脾功能亢进，造血能力、丙肝合并并发症（脾功能亢进，造血能力 低下，甲状腺功能紊乱，糖尿病，肾病，风湿低下，甲状腺功能紊乱，糖尿病，肾病，风湿 等疾病）：先控制并发症，再积极进行抗病毒等疾病）：先控制并发症，再积极进行抗病毒 治疗。治疗。 3 3、丙肝合并其他疾病（肿瘤，高血压等）：、丙肝合并其他疾病（肿瘤，高血压等）： 根据病情决定治疗疾病的先后。根据病情决定治疗疾病的先后。 初次治疗复发的患者初次治疗复发的患者 1 1、可以选择更换干扰素剂型：选择长效干扰、可以选择更换干扰素剂型：选择长效干扰 素，或者更换干扰素亚型（厂家）素，或者更换干扰素亚型（厂家） 2 2、可以延长干扰素治疗疗程：、可以延长干扰素治疗疗程：1 1年半至年半至2 2年，年， ，同时提高利巴韦林用量。，同时提高利巴韦林用量。 3 3、可以冲击治疗：加倍干扰素剂量、可以冲击治疗：加倍干扰素剂量3 3个月以上个月以上 ，转入标准治疗，转入标准治疗 反复无效患者或者不适合抗病毒治疗反复无效患者或者不适合抗病毒治疗 1 1、根据、根据慢性丙肝防治指南慢性丙肝防治指南给予长期抗炎给予长期抗炎 或者抗纤维化治疗。或者抗纤维化治疗。 2 2、加强对症处理，预防并发症。、加强对症处理，预防并发症。 3 3、定期随访肝功能，、定期随访肝功能，B B超，超，AFPAFP。 药物范围药物范围 常用用药：常用用药： 抗病毒药物：干扰素，利巴韦林。抗病毒药物：干扰素，利巴韦林。 护肝药物：甘草酸氨，水飞蓟素，必需磷脂。护肝药物：甘草酸氨，水飞蓟素，必需磷脂。 不良反应处理药物：地榆升白片，氨肽素，利可君，不良反应处理药物：地榆升白片，氨肽素，利可君， 鲨甘醇，优甲乐，甘草片等。鲨甘醇，优甲乐，甘草片等。 抗纤维化药物：复方丹参片抗纤维化药物：复方丹参片 药物范围药物范围 二线用药：二线用药： 护肝药物：双环醇，苦参碱，还原性谷胱甘肽。护肝药物：双环醇，苦参碱，还原性谷胱甘肽。 不良反应处理药物：不良反应处理药物：GM-CSFGM-CSF，EPOEPO， rhIL-11 。 抗纤维化药物：复方鳖甲软肝片，扶正化瘀片等抗纤维化药物：复方鳖甲软肝片，扶正化瘀片等 基因1型患者需要治疗48周 29% 41% 0 20 40 60 SVR (%) 80 42% 52% 100 24-LD 24-SD 48-LD 48-SD n= 101 118 250 271 Hadziyannis S, et al. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346Ann Intern Med 2004; 140: 346 LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林10001200 mg/天 派罗欣派罗欣180 180 g+g+利巴韦林利巴韦林10001200 mg/10001200 mg/天治疗天治疗4848周是最优化的方案周是最优化的方案 基因2/3型患者需要治疗24周 84% 79% 81% 80% n= 96 144 99 153 Hadziyannis S, et al. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346Ann Intern Med 2004; 140: 346 24-LD 24-SD 48-LD 48-SD 0 20 40 60 SVR (%) 80 100 LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林10001200 mg/天 基因基因2/32/3型患者只要型患者只要2424周疗程，周疗程，800 mg/800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 86% (n = 390) 75% (n = 184) SVR “完全剂量” (n = 245) 65% (n = 253) 所有患者 14% (n = 63) 3% (n = 3) 独特的治疗12周时疗效预测 所有患者* (n = 453) 阴性预测值 = 97% * PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log 早期病毒学应答*（EVR ） Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982 Yes No 治疗 12 周时的预测结论 12周时的早期病毒学应答科研预测SVR 如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预 期的SVR 75% 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治 疗或新的方案 聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周 HCV基因 2/3型 治疗48周或RGT 停药 或对治疗重新评估 HCV RNA转阴或下降2 log 下降2 log10 P EVR P EVR 无应答 24 Shiffman et al, AASLD 2008 4.0% 24.0% 26.0% 5.0% 56.0% 62.0% 68.0% 88.0% 0% 20% 40% 60% 80% 100% RVR患者cEVR患者缓缓慢病毒 应应答患者 无EVR应应答患者 复发发 SVR HCV-RNA转阴越慢,SVR率越低，复发率越高 个体差异直接影响治疗效果 RGT个体化治疗策略的意义是 SVR是我们追求的治疗目标 早期应答模式可以预测SVR 固定疗程是导致复发的原因之一 HCV RNA 病毒基因型 治疗应答的病毒预测因素 基线治疗节点 快速病毒学应答 RVR 完全早期病毒学应答 cEVR 部分早期病毒学应答 pEVR 其它： 第2周 第4周 第24周 RGT个体化策略 基因1型 基因1型 12周HCV RNA转阴的意义 Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. (90/569) 16% (240/569) 42% RVR 4周时HCV RNA() cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为() SVR率(%) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 基因1型 12周HCV RNA转阴的意义 12周内HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是 获得SVR可靠的预测因子 Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. (90/569) 16% (240/569) 42% RVR 4周时HCV RNA() cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为() SVR率(%) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 1、选择合适药物 2、保证用药剂量 3、维持足够疗程 怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？ RGT个体化策略管理:基因1型 RGT个体化策略管理基因1型 pEVR/延迟应答患者 1212周周HCV RNAHCV RNA未未转转阴的阴的pEVRpEVR/ /延延迟应迟应 答患者，答患者，SVRSVR率将明率将明显显下下 降降 (128/569) 22% pEVR 无RVR，12周时HCV RNA 下降2.0 log，但仍为(+) SVR率(%) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 27 pEVRcEVR 87 90 100 (90/569) 16% (240/569) 42% RVR 4周时HCV RNA() cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为() Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. SVRSVR率率 如何提高基因1型pEVR患者的SVR率 复发率升高导致SVR率降低 应对策略延长疗程 将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周 12 48 724 0 Ferenci et al. 基因1/4型 利巴韦林1000/1200 mg 48周 72周 48周 72周 48周 72周 RVR RVR 无应答 周 Berg et al. 仅有基因1型 利巴韦林800 mg TeraVic-4 所有基因型 利巴韦林800 mg 随机分组 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390 3125 pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL 25164646 SVR (%) 16% 44% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TeraVic-4 利巴韦林800 mg/天 33% 46% Berg et al 利巴韦林800 mg/天 52% 69% Ferenci et al 利巴韦林1000/1200 mg/天 48周72周 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390 结 果基因基因1 1型型pEVRpEVR患者延长疗程提高患者延长疗程提高SVRSVR率率 * 包括少量基因4型患者(2.0 log，但仍为(+) cEVR