对核苷类似物抗hbv治疗的客观评价

对核苷（酸）类似物抗HBV 治疗的评价 缪晓辉 上海长征医院 话 题 一、历史回顾与简介 二、比较与选择 三、变异与耐药 四、疗程的争议 五、联合治疗的利弊 六、正确评价不良反应 七、几个特殊问题探讨 拉米夫定： 1987年加拿大启动研发抗HIV药物计划 1989年发现3TC具有很强的逆转录活性 1995年FDA批准用于治疗AIDS （鸡尾酒疗法的成份之一） 1998年FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎 （葛兰素史克公司购买了制药专利） 1999年在中国上市 1998、99年以前？ 一、历史回顾与简介 阿德福维： 1999年以前报告对HIV和单纯疱疹病毒有抑制作 用，也有报告用于治疗慢性乙肝，但是使 用剂量大（Cundy:Clin Phamacokinet,1999；Gilson： Hepatology，1998） 2002年FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎 2005年在中国上市 一、历史回顾与简介 恩替卡韦： 2005年完成全球三期临床试验。 2005年3月FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎 2005年11月在中国上市 一、历史回顾与简介 二、比较与选择 干扰素核苷类似物 优 点 可有明确的疗程 停药后持续应答 可使HBsAg消失 具有免疫调节作用 无耐药 口服给药方便 无明显不良反应 抑制病毒复制作用强 相对价廉 可用于肝硬化失代偿 缺 点 注射给药不方便 不良反应多见 相对昂贵 不可预测的免疫反应 对高病毒血症者低应答 疗效与病毒基因型有关 耐药 停药后反弹 疗程不明确 HBsAg消失率低 选择过程中要考虑的因素： 感染途径 病程（年龄） ALT水平？ 病毒载量 病毒基因型 耐受性（与依从性有关或无关） 肝功能情况 用药目的：预防？治疗？ 给药方式与依从性 经济状况 二、比较与选择 三、变异与耐药 变异的必然性 自然变异与药物选择变异 不同核苷类似物与变异位点的关系 变异的后果：单耐药、多重耐药、 耐药株感染 解决变异的策略？ 四、疗程的与争议 指南对疗程的描述 拉米夫定问世以来的“疗程” 终生治疗的提法能否被接受？ 用药的目的 长期抑制病毒复制，延缓和阻止病情进展 扭转失代偿肝硬化 预防肝移植受体肝炎复发 预防母婴传播？ 乙型肝炎病毒能否被清除？ HBV cccDNA的不可消除性 肝外器官病毒感染 病毒基因组的整合 五、联合治疗的利弊 干扰素与核苷类似物联合或序贯 两种核苷类似物联合 与其他药物联合？ 联合治疗可能带来的负面影响 多重耐药的问题？ 不良反应的增加？ 经济负担的加重 Cost of Currently Available Antiviral for Treatment of Hepatitis B Cost per Dose Monthly Cost Yearly Cost LAM 6.49 194.93 2368.85 ADF 19.34 580.20 6498.24 ENT 24.21 726.30 8134.56 PEGASYS 361.21 1444.84 17338.08 IFN2b 120.96 1451.52 17418.24 (10million) 注：价格是打折后的美金； 表示治疗52周；表示治疗48周 六、正确评价不良反应 没有不良反应？ 致畸的可能？ 影响生长发育的可能？ 致癌的可能？ （Maureen M et al，N Engl J Med 2002） ABSTRACT Background Lamivudine therapy is effective for chronic hepatitis B infection in adults. We evaluated the efficacy and tolerability of lamivudine as a treatmentfor chronic infection with hepatitis B virus (HBV) in children. Methods Children with chronic hepatitis B were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive either oral lamivudine (3 mg per kilogram of body weight; maximum 100 mg) or placebo once daily for 52 weeks. The primary end point was virologic response (defined by the absence of serum hepatitis B e antigen and serum HBV DNA) at week 52 of treatment. Results Of the 403 children screened, 191 were randomly assigned to receive lamivudine and 97 to receive placebo. The rate of virologic response at week 52 was higher among children who received lamivudine than among those who received placebo (23 percent vs. 13 percent, P=0.04). Lamivudine therapy was well tolerated and was also associated with higher rates of seroconversion from hepatitis B e antigen to hepatitis B e antibody, normalization of alanine aminotransferase levels, and suppression of HBV DNA. Conclusions In children with chronic hepatitis B, 52 weeks of treatment with lamivudine was associated with a significantly higher rate of virologic response than was placebo. 1关于消除核内HBV cccD