新药申请课件

美国的新药申请制度美国的新药申请制度 根据现行法律，所有新药在被批准上市前除了安全性之外，还需有证明其有效性的证 据。但没有一种药是绝对安全的，认识这一点很重要。不良反应多少总是有的，只有当一 种药的利大于弊时，FDA 才会认为该药足够安全，因而批准上市。事实上，仅仅 25 年前， 美国药品法才开始具有权衡利弊的观念，而现在这种观念已成为新药审评中的关键。1938 年联邦食品、药品和化妆品法案首次要求新药在上市前应提供其安全性的证据，但直 到1962 年药品修正案才要求生产厂家证明药品的有效性。现在任何药品上市之前 FDA 都要在彻底审评的基础上尽快地决定资助人（通常为生产厂家）提交的研究报告是否证明 了该药是安全的，并且对其预期用途是有效的。 1987 年 5 月，FDA 颁布了一项法规，放宽有前途的实验药物的使用，以便那些患绝症和 垂死的病人与以往相比能够早几年从那些药物中受益。 FDA 的评审员仔细审查新药申请新药申请中数目庞大的信息资料以评价新药的有效性和安全性。 一个新药当资助人在临床实验开始前向 FDA 提交研究用新药申请新药申请（IND）的时候就首次受到 审查。在 30 天之内，FDA 必须让资助人知道，据 FDA 判断，所提交的试验是否足够安全。 如果是的话，IND 就被认为可行，临床研究就能进行；如果不是，在资助人做出必要的修 正之前，FDA 将此研究暂时搁置一边。 在人体试验的最后阶段，也就是大规模对照试验开始前，鼓励资助人与 FDA 会面。在 会谈中，FDA 就资助人有研究计划的设计给予指导，以保证试验被人们接受。正如 FDA 官 员所说的：在发现和排除计划中那些以后在新药申请新药申请审查中会给我们带来麻烦的缺陷方面， 我们是很有经验的。我们不希望人们进行庞大的而又不可能被认为是充分的而且也无良好 对照性的研究。 依照法律，在 FDA 接到新药申请新药申请（NDA）的那一天，“审评钟”就开始运行了。FDA 有 180 天审查新药申请新药申请的时间，结论是批准或否决。但是从第一天到批准的那天，其间的时 间跨度几乎总是多于 180 天。这是因为初步审查比较费时，而且通常有必要进行多次审查 以解决由最初提交的资料所产生的问题。实际上平均批准时间大约需 2 年。 新药申请新药申请审批的先后顺序是根据分类系统决定的。由于 FDA 人力、物力、财力有限，优 先权只能给予那些最有潜在利益的药物，例如，抗艾滋病药享有最大优先权，其次是那些 对其他任何疾病比现存治疗方法有重大医学进展的药物。 FDA 审评小组的成员同时将他们特殊的技术专业知识应用于新药申请新药申请的评审中。 化学家重点考察药品是如何组成的，生产控制和包装是否足以保证产品稳定性以及所 提出的标签是否精确反映疗效。药理学家评价药物对实验动物的短期及长期作用。内科医 生评价药品的临床试验结果不仅是治疗作用，也包括不良反应。其他人员评价药物活 性成分被机体利用率及程度和药物的分布、代谢及排泄方式。统计学家评价每个对照研究 的设计、统计分析的合理性以及基于研究数据上的有关安全性和有效性的结论。微生物学 家评价抗感染病（抗生素、抗病毒药和抗真菌药）的数据。 当某个重要的新药即将批准的时候，要书写“批准依据摘要”，列举出 FDA 认为该药安 全有效的依据（如果资助人替 FDA 写好了摘要就可以节省一些时间）。每个评审员编辑或 撰写他（她）权限范围内的部分化学、药理学等等。 新药评审过程中的任何时候，FDA 都可以与资助人或研究者联系，讨论有关数据的问 题。实际上，FDA 工作人员会参观研究现场，比较新药申请新药申请中提供的结果和医生的病人记 录。如果新药申请新药申请的任何部分存在重大缺陷，资助人就须做更多的工作。 归根到底，FDA 是否批准一个新药上市的决定可压缩至两个问题： 1. 实验结果是否充分证明药物的有效性？这个问题对抗高血脂药研究来说是很容易回答的 如果该药有效，血脂就会降低。但其他研究，如抗抑郁药的试验就复杂多了。 2.实验结果是否表明药品在标签所述使用条件下是安全的？评审中应注意不良反应是否表 现出干扰性类型的现象。比如说他们必须分辨某些症状如头痛或便秘是由药物引起的， 还是独立产生（与药物无关）的。 为保证批准决定反映最新的安全性数据，在新药申请新药申请递交 4 个月后以及 FDA 发给公司批准 信后，还有其他任何合适的时间， FDA 都要求更新安全性数据。更新的内容必须报告新的 不良反应和已知反应在频率或严重程度上发生的重大变化。 FDA 工作人员完成他们的评价后，由上级管理部门评审。接近半数的新药申请新药申请由处级部门 最后评判。其余的由药品中心的下一级管理部门批准或否决。 然后 FDA 通知申请人该药被批准、基本批准或不批准。在不批准的情况下，申请人可以修 正申请，或撤回申请或要求举行听证会。一旦新药申请新药申请得到批准，只要公司的生产和销售 系统开始运行，药品即可上市。在所有提交的新药申请新药申请中 FDA 大约批准 75。 美国副总统奎尔于 1991 年 11 月 13 日批示：FDA 对药物批准过程的重大改革将大大缩短新 药过程。在这项改革下，包括治疗重病和有生命危险的药物或目前尚无其他可用替代药物 的药物可加速审批，以便患重病和有生命危险的病人将因此及早获得重要新药。因此，为 了加速研制拯救生命和消除痛苦的安全和有效药物并增强美国的竞争力，FDA 贯彻执行由 保护竞争委员会建议的改革方案，主要是： 1局外评审：为了提高新药审批效率，开始聘用非政府专家在 16 个月内对 812 种药物 进行临床评价，对积压的新药申请新药申请进行局外评审。FDA 保留最终的批准权。 2.扩大顾问委员会的职能：FDA 逐步扩大顾问委员会的职能，帮助评审部门检查新药申报 的进展情况，它还在临床试验进行前，受聘于 FDA 对新药进行评审。 3扩大各单位（机构）评审委员会的作用：机构委员会在临床试验的药物设计和审查方面 为新药研制者提供有价值的帮助。FDA 将依据机构评审委员会的鉴定批准研制发起者进行 人体试验。 4灵活解释有效性标准：FDA 将努力寻找一种方式以对有效性做出合乎法律要求的解释。 5加速审批过程。 6.美国对国外审批的认可：政府和 FDA 特别优先考虑与其他工业化国家的协调一致，这种 协调一致将使美国能够认可外国对药物的审批，使美国的患者更快的接受更多更重要的治 疗药物。FDA 目前特别优先考虑以下几个方面：开始双边洽谈，以建立各国之间新药评 审的互惠性。同其他先进的工业化国家建立临床试验的共同标准。建立申请新药审批 递送资料的共同格式。建立动物试验所需要的共同数目。各国之间新药评审的互惠性将 开辟国际市场，为患者更早的提供安全有效的新药。 FDAFDA 新药许可申请、审核及管理新药许可申请、审核及管理 在食品及药物管理局（以下简称 FDA）管辖之内，药物审评及研究中心（ Center for Drug Evaluation and Research,简称 CDER）专司新药之审核。该中心 之下分成二室：新药物审评第一室（office of Drug Evaluation）新药物审评第 二室（office of Drug Evaluation）。新药审评第一室管辖五个药物科，新药审 评第二室则管三个药物科，在这八个药物科内，每一科约有 305O 名专门人 员负责各项新药审评工作，整个药物审评及研究中心是一个庞大的组织，而新 药申请及审评整个过程繁杂，必须逐步进行。 药物审评及研究中心（Center for Drug Evalution and Research，CDER ）之组织说明如下： 1秘书室（ Executive Secretariant Staff） 2总务室（ Office of Management） （l）药物资记中心（Drug Information Resource） （2）医学图书馆（Medical Library） （3）总务及王计（ Management and Budget） （4）资讯系统设计（Information System Design） 3专业进修室（Professional Development） 4顾问团（Advisors and Consultants Staff） 5前导性新药审评（Pilot Drug Evaluation） 6非处方药审评室（office of OTC Drug Evaluation） （1）单篇非处方药审评室（MonograPh Review Staff） （2）非处方药政策性科（OTC Drug Policy Staff） （3）医学审评科（Medical Review Staff） 7非专利处方药室（office of Generic Drugs） （1）化学第一科（Chemistry） （2）化学第二科（Chemistry） （3）生体相等性科（Bioequivalence） 8研究发展室（Office of Research Resources） （1）研究及试验科（Research and Testing） （2）药品分析科（Drug Analysis） （3）生体药学科（ Biopharmaceutics） （4） 临床药理科（Clinical pharmacology） 9新药标准室（Office of Drug Standards） （l）新药市场广告及信息科（Drug Marketing，Advertising and Commun ications） 10新药合法性室（Office of Compliance） （1）新药信息科（Drug Labeling Compliance） （2）新药品质审核科（Drug Quality Evaluation） （3）新药产品及制造品质科（Mahufacturing and Product Quality） （4）科学性侦查科（Scientific Investigations） （5）新药管理科（Regulatory Affairs） 11新药流行学及统计生物学室（Office of Epidemiology and Biostatistics） （1）流行学及监视科（Epidemiology and Surveillances） （2）生物统计科（Biometrics） 12新药审评第一室（Office of Drug Evaluation,ODEI） （1）心脏药物科（Division of CardioRenal Drug Products） （2）神经药物科（Division of Neuropharmacological Drug Products） （3）肿瘤肺药物科（Division of Oncology and Pulmonary Drug Products ） （4）影像、手术及牙药物科（ Division of Medical Imaging Surgical a nd Dental Drug Products） （5）胃肠及凝血药物科（Division of Gastrointestinal and Coagulation D rug Products） 13新药审评第二室（Office of Drug Evaluation , ODE ） （1）新陈代谢及内分泌药物科（Division of Metabolism and Endocrine Drug ProductS） （2）抗传染药物科（Division of Anti-Infective Drug Products ） （3）抗病毒药物科（Division of AntiViral Drug ProductS） 二、新药申请 （一）药物的定义 依据联邦食品药物及化妆品法第二章第 201 节，药物的定义如下: l美国药典，同种治疗法药典,或者国家处方集（National Formulary）中所 列的物质。 2任何物质用于人或动物以利诊断、治愈、治疗、预防疾病。 3任何物质用于改变人体或动物构造或功能。 4任何物质属于上述 1、2 或 3 的一部分。 药物定义范围广泛，本文着重于人用新药，不包括生物制剂在内。 （二）新药申请手续 新药申请可分为两个阶段，即新药临床试验申请。(Investigational New Dru g Application，简称 IND）及新药上市许可申请（New Drug Application，简称 NDA）。 1新药临床试验申请 （IND) 一般新药试验申请的目的是请求 FDA 核准进行第一次人体临床试验，不管 是否已 在美国之外其他各国进行人体试验，只要是在美国申请，需填 Form F DA1571 表。及 Form FDA1572 表。 新药试验申请所提出的内容应包括新药的物理化学性质、临床前（preclinic al）或非临床（nonclinical），以及健康志愿者（healthy volunteer）或病人使 用的经验若是已在美国以外之国家取得人体试验结果，最重要的资料是第一 次在美国进行人体试验的计划书 （clinical protocol）。进一步说明，新药试 验申请至少应包括下列资料： （1）药物的化学名称、分子式、构造、投药方式（口服、注射或其他方法 ），如无商标名称 trade name）亦可先用公司暗码名称（code name）代替。 （2）主要成分及所知之非主要成分（没作用的成分）及所测得之杂物（im purities），并列出成分组成。 （3）供应药物公司的地址。 （4）药物来源，工厂设备（facilities）及质量控制（controls）的资料以说 明如何制造、包装等，以确保药物的认定（identity）、效力（strength）、质量 （quality）及纯度（purity）。 （5）所有临床前之动物药理实验、毒性试验资料、动物毒性试验，须遵照 优良实验室规范（GLP）。若未遵照是项规定，则应加以说明。 （6）一份依据临床前动物实验的结果确定该新药物第一次用于人体实验相 当安全（reasonably safe）的声明。 （7）一份提供所有相关资料包括其可能发生副作用之临床研究员手册（ Clinical Investigators Brochure）。 FDAFDA 药品审评成员的组成及其主要工作内容药品审评成员的组成及其主要工作内容 一、人员组成: FDA 药品审评成员一般由药剂师、药理学家、临床医生、药代动力学家、统计 学家和微生物学家组成。 二、主要工作内容: 1.药剂师主要评价药品的组合、配伍、生产工艺控制以及包装的合理性,以确保 产品的稳定性以及标签说明与实际药效的一致性; 2.药理学家主要评价短期及长期的实验动物的毒性和药效问题; 3.临床医生主要评价临床试验的结果,包括疗效和不良反应; 4.统计学家主要评价实验设计的含理性,统计分析的正确性,以及安全性、有效 性结论的真实性。 5.微生物学家主要评价抗感染方面的数据(包括抗细菌、抗病毒、抗真菌方面)。 由于这类药品最终是作用于微生物而不是人体,所以评审标准有别于其他类药品; 6.药代动力学家主要评什药品的活性成分,被体内利用的情况以及体内的分布过 程、代谢及排泄等问题。他们还评价药品所拟定标签的给药方案是否有足够的 根据。 7.FDA7.FDA 药品评价与研究中心的组织机构简介药品评价与研究中心的组织机构简介 一、构成一、构成: : FDA 药品评价与研究中心根据工作性质分为若干个评价室和测试研究室,具体机 构设置是: 中心领导办公室 审批管理办公室 药物学室 药物评价一室 药物评价二室 管理办公室 临床药理及生物制剂 室 通用名药办公室 药物评价三室 药物评价四室 培训交流中心 药物评价五室 流行病及生物统计室 总务室 新药化学室 测试研究室 二、宗旨二、宗旨: : FDA 药品评价与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research,CDER) 旨在通过药品的开发和评价,促进、保护和提高公众健康。 1.审批将要上市的新药,以确保其具有与药品标签上的功能主治相一致,从而为 用药的准确与安全提供便利; 2.对目前尚无合适治疗手段的危重病的药品研究,特别是为具有前途并正在从事 开发的试验药品能尽早开发形成产品提供方便; 3.促进革新,在药物开发过程中,捉供科技导向; 4.确保在药品研究中,受试者的安全及权益得到应有的保护; 5.确保上市后药品的质量和安全。 FDAFDA 新药申报综述新药申报综述 概述 FDA 对新药审评的顺序规定 NDA 需要提交的资料 申请书有关规定 技术材料的原件要求 概 述 美国对进口药品的分类与管理基本上是用同样的方式与规则,并无特殊的不 同。 在美国,FDA 执行的法律和规章的要求中指出:所有在美国生产和加工处理 药品的机构需要向 FDA 注册;所有在美国市场销售,包括进口的药品均需向 FDA 登记。由此可见,在美国药品的注册是指药品生产加工机构进行注册;而登记是 指市场销售的药品需进行登记,二者对象不同。 新药申报包括 IND 和 NDA。IND 是药品临床研究申请。而 NDA 是指新药研究 完成了非临床及临床研究之后,将全部研究资料整理好上报 FDA 申请生产的审批 过程。新药申报一般需 4 个月至 10 年时间,平均约 20.8 月。 对新药的审批分为两大阶段。第一阶段为 IND,即批准进行临床试验;第二 阶段为 NDA,即批准新药生产和上市,在美国各州作为商品流通。临床试验分为 四期,各期的试验均需获得 FDA 批准才能进行,但下一期的申请不必等侍上一期 的结束。 FDA 对新药的审评办法采用现场检查,各种类型会议、资料审核、市场调查、 最终审查等。 FDA 也采取措施,加速批准有效而安全的急需药品上市,如对艾滋病、肿瘤 的治疗用药等。 FDA 对新药审评的顺序规定 FDA 鼓励新药研制的创新,制订了关于药品优先审评的顺序,具体规定如下: 1.化学药品,依次是: (1)新分子实体(NME); (2)新衍生物; (3)新配方; (4)新复合物; (5)已上市的产品、新生产工艺; (6)已上市的产品、新用途; (7)已上市但尚未经 NDA 阶段。 2.从潜在疗效分类,依次是: P 类型:可能具有对比优于现有治疗药疗效的先进药品; S 类型:可能具有相似于已上市药品的治疗价值。 3.其他: AA 类:艾滋病用药或 HIV 相关疾病用药; E 类:治疗危及生命或极度衰弱的药品; V 类:治疗罕见病用药。 药品申报或 FDA 的审批过程,药品主办者需不断与 FDA 接触,取得其指导和 咨询意见。 FDA 对药品申报的审批,也是动态管理的过程。FDA 有权根据已发现的情况 暂停或终止临床试验的进行。在审批过程中,如主办者与 FDA 对同题存在争议, 将通过各种适当途径解决。 NDA 需要提交的资料 申请新药生产上市(NDA),需要提交的主要资料 1.申请表(FDA356H 表格); 2.目录; 3.摘要; 4.技术部分的资料: (1)药品的化学研究、制剂、质量; (2)非临床药学与毒理研究; (3)药品代谢动力学与生物利用度; (4)微生物学资料; (5)临床与安全性数据及报告; (6)统计学方法。 5.药品样品与标签内容; 6.病例观察表格; 7.其他。 FDA 申报新药申请,需逞交一份存档申请书、一份评审申请书。存档申请书 是一份完整的资料,包括申请书所有的项目内容。这份申请书由 FDA 存档保管, 作为申请书的正式档案文件。而评审申请书中仅含有 56 个有关技术部分的材 料,作为分发给评审人员审阅之用,评审申请书中各有关技术的分项(临床、药理、 化学、统计、生物药品学以及微生物学 6 大方面)必须分别装订成册,每册中必 须另外附上申请表格(FDA356h)、申请信、申请摘要以及存档申请书的目录等文 件的影印本。如此即可有利于各技术单项分头同时进行评审。 申请书有关规定 为了方便 FDA 各部门对新药申请评审上作业流程的顺畅,FDA 规定申请书用 有色的封页外壳装订,并规定用颜色来作为编码如下: 封面颜色 表格编号 存档用申请书: 蓝色 FDA2626 评审用申请书: 化学、制剂与质量控制 红色 FDA2626a 非临床药学与毒理 黄色 FDA2626b 人体药代动力学与生物利用度 橘红色 FDA2626c 微生物学 白色 FDA2626d 临床数据 浅褐色 FDA2626e 统计方法 绿色 FDA2626f 在每册的封面上必须标明申请人与单位名称、药品名并清楚标示申请书或 各项技术的名称。这些相关的申请表格以及有色封页外壳都可以向 FDA 索取。 如果申请者要自行准备这些有色封页,除了严格遵守规定的用色编码外,必须符 合下列标准: 存档用申请书所用封页-0.023 至 0.024 高密度塑料封页 封面:911.5 英寸 封底:912 英寸 评审用申请书用封页特种纸封页外壳 封面:911.5 英寸 封底:912 英寸,并有 0.5 英寸的标示 两种封页在一边都有 1 英寸宽的加强沿边,并有中心列位隔 8.5 英寸的打洞 以便装订。 申请书用纸是美国标准用纸 8.511 英寸,直式打印,并在左边中心列位打 间隔 8.5 英寸的装订洞,洞的直径是 0.25 英寸,洞中心距纸边 0.375 英寸。单面 或双面打印皆可,但若用双面打印,背面的打印不可印透纸张,造成正面的干扰。 申请书可以分册装订,每册厚度不得超过 2 英寸,而每册必须都用 FDA 规定 的有色封页外壳,并清楚的标示申请人或单位名、药名、申请编号以及分册编码。 整个申请书必须编页,编页方式并没有硬性的特殊规定,但是必须清楚易懂。申 请书打印内容、表格或图表必须用英文。 申请书最好用 14x12x9.5 英寸的硬纸板纸箱做为包装纸盒以便邮寄至 FPA 过程中不会损坏,并方便 FDA 保存。每个纸箱外面必须标示清楚申请人与单位、 药品名于、册数编记等。 技术材料的原件要求 有关技术材料的原件要求,并没有硬性规定必须呈送原始材料,但是这些原 始材料必须妥善保存,以便当 FDA 要求呈送审阅时,可以随时整理呈送。一般的 技术材料可以用文字说明、表格陈列与图表展示等方式来清楚的陈述,这些文件 必须妥善保存,以便当 FDA 要求呈送审阅时,可以随时整理呈送。这些文件必须 使用英文。特别需要注意的是,图表(GRAPHS)只能用来辅助对列表(TABLES)中数 据的理解,而不能取而代之。若有已发展的期刊论文及其中所列的材料与数据, 也可作为技术材料的一部分送审。(有关 FDA 申请书的详细规定,请参阅 FDA2007 号文件对新药和新抗生素申请的格式、装订及递交的指南)。 FDA 申报新药技术资料部分,共分为 6