2010年抗老年痴呆药物市场研究报告课件

抗老年痴呆药物市场研究报告 广 州 标 点 医 药 信 息 有 限 公 司 2010 年 标标点行业业信息服务务TIME：2009 年全年 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page1 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 目 录录 前言. 3 第一部分 抗老年痴呆药药物概述. 5 第一节：抗老年痴呆药物发展状况.5 第二节：抗老年痴呆药物临床应用的分类.6 第二部分 国际际抗老年痴呆药药物市场场状况 10 第三部分 我国抗老年痴呆药药物总总体市场场状况 11 第一节：抗老年痴呆药物市场规 模分析11 第二节：抗老年痴呆药物各品种市场份额分析12 第三节：抗老年痴呆药物生产厂家临床用药市场份额分析 13 第四节：抗老年痴呆药物各品种市场增长率分析14 第五节：抗老年痴呆药物市场知名品牌分析15 1、银杏叶制剂.17 2、神经节 苷脂.18 3、奥拉西坦.19 4、依达拉奉.20 5、灯盏花.21 6、长春西汀.22 7、鼠神经生长因子.23 8、尼麦角林.24 9、甲氯芬酯（氯酯 醒）.25 10、阿米三嗪/萝巴新.26 第四部分 我国抗老年痴呆药药物商品名、价格及进进入医保目录录情况 . 27 第一节：中国抗老年痴呆药物商品名及价格27 第二节：进入医保目录的中国抗老年痴呆药物38 第五部分 抗老年痴呆药药物研发发状况 42 第一节：老年痴呆症的研究进展42 第二节：血管性痴呆中医研究进展45 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page2 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 图图 表 表 1：已上市的阿尔茨海默病治疗药 物5 表 2：血管性痴呆治疗药 物的类型及代表药物9 表 3：2006-2009 年抗老年痴呆药物各品种市场份额（前 20 位）12 表 4：2005-2009 年抗老年痴呆药物各生产厂家临床用药市场份额（前 20 位）13 表 5：2007-2009 年抗老年痴呆药物各品种增长率14 表 6： 2009 年银杏叶制剂临 床用药市场主要生产厂家的竞争格局17 表 7： 2009 年神经节 苷脂临床用药市场厂家竞争格局18 表 8： 2009 年奥拉西坦临床用药市场厂家竞争格局19 表 9： 2009 年灯盏花临床用药市场厂家竞争格局21 表 10：2009 年长春西汀临床用药市场厂家竞争格局22 表 11：2009 年鼠神经生长因子临床用药市场厂家竞争格局23 表 12：2009 年尼麦角林临床用药市场厂家竞争格局24 表 13：2009 年甲氯芬酯临 床用药市场厂家竞争格局25 表 14：中国抗老年痴呆药物市场价格27 表 15：进入 2009 年国家基本医疗保险和工伤保险药 品目录的抗老年痴呆药物西药目录38 表 16：进入 2009 年国家基本医疗保险和工伤保险药 品目录的抗老年痴呆药物中成药目录40 图 1：2005-2009 年抗老年痴呆药物销售规模与市场增长率11 图 2：2007 年抗老年痴呆临床用药市场份额前 10 位品牌15 图 3：2008 年抗老年痴呆临床用药市场份额前 10 位品牌15 图 4：2009 年抗老年痴呆临床用药市场份额前 10 位品牌16 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page3 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 前 言 认知的过程包括意识、学习和思考等活动。认知的减退见于各种痴呆和记忆 力受损患者，其中最为 常见的莫过于阿尔茨海默病（AlzheimersDisease，AD）和血管性痴呆（vascularDemaJ1tia，VD）患 者。相应地，一系列能够提高认知力的药品被称为“益智药”。 美国精神病学会的诊断和统计 手册将痴呆定义为 器质性精神紊乱疾病，其特征是广泛的智力丧 失，包括记忆 力、 判断力和抽象思维能力的减退， 同时患者的性格也发生改变。 痴呆可由多种病因引起， 有些是可逆的，而有些则呈进行性发展。 AD 是最常见的痴呆，大约占典型晚发型痴呆的 50%以上。此病的初期相当轻微，不易察觉，而且呈 缓慢的进行性发展。AD 通常发生于 50 岁以上人群。在 AD 患者，大脑皮质及其它脑部区域的细胞发生 丢失， 从而使乙酰胆碱传递 神经元及其靶神经元受到影响。最近有研究发现 ， 由于患者遗传 基因的缺陷， 导致脑部细胞异常产生大量的 -淀粉样蛋白，从而使 AD 患者脑部被这一蛋白充塞。这种潜在的发病 机制可能为开发新颖的疗法提供思路。 全国老龄办 今天在京发布2009 年度中国老龄事业发 展统计 公报。公报显 示，2009 年，我国人 口平均预期寿命超过 73 岁，80 岁以上老年人口达到 1899 万，60 岁以上老年人口达到 1.6714 亿。 目前我国超过 60 岁的老人约有 1.29 亿，占总人口的 10.15%，从而使我国提前进入老龄化社会。 老年人口中痴呆的患病率占总人口的 4%5%，80 岁以上的老年人可 17%20%，据不完全统计 到 2025 年， 世界范围内人老年性痴呆的患病人口将达到 220 万。在我国，老年痴呆症多发生于 65 岁以上老人，约 占 4%5%，75 岁以上的约占 10%，85 岁以上约占 20%，提示老年人年龄每增加 10 岁，痴呆的患病率增 加 1 倍。 据保守估计，我国的老年期痴呆（主要包括老年性痴呆，其他还有血管性痴呆、混合性痴呆及由全 身性疾病引发的老年人痴呆）病人有 600 万左右。据流行病学调查 ,60 岁以上的老年人中,痴呆的患病 率为 3.0%4.0%,65 岁以上的老年人患病率则为 4.0%5.0%。我国 65 岁以上城市居民中老年痴呆的患病 率超过 6%,并随年龄增高而成倍上升。由北京协和医院临床流行病学教研室主任、神经内科张振馨教授 牵头 在 2006 年发表的中国北京、西安、上海和成都地区痴呆亚型患病率的研究。该研究项目抽样 获取 76 个居委会和 106 个村居民委员会的 55 岁以上人群 34，807 人，进行了入户调查 和定期随访。该 报告表明， 按照中国 1999 年人口年龄构成标化， 55 岁以上的中国人有 310 万 AD 患者和 140 万 VD 患者。 65 岁及以上的中国人 AD 患病率达到 4.8，表现为 患病率随着年龄增长呈指数增长；而 VD 患病率为 1.1，与年龄趋势 只有微弱相关性。预计 到 2025 年我国 60 岁以上老年人将达 2.5 亿,将有 1009 万老 年痴呆患者。 据全球数据表明，未来 20 年，中低收入国家痴呆症患者人数的增长幅度将比高收入国家大得多。 该报 告预测 ，痴呆症患者人数增长率在以下地区将分别为 欧洲 40%、北美 63%、南部拉丁美洲国家 77%， 以及亚太地区发达国家 89%； 而东亚 117%、 南亚 107%、拉美其他地区 134%至 146%， 北非和中东则 125%。 2009 年，全球用于痴呆症的经济 花费估计为 3150 亿美元。每年每人用于痴呆症的总费 用在低收入 国家估计为 1521 美元，在中等收入国家估计为 4588 美元，在高收入国家估计为 17964 美元。 AD 给社会发展和经济发 展带来了沉重的经济负 担。在美国，每年因 AD 造成的直接和间接卫生负担 就达 1000 亿美元，用于 AD 的年卫生保健费用达 246 亿美元。有关调研显示，到 2010 年，获准用于治 疗 AD 的药物全球市场将达到 41 亿美元。 虽然目前医学界对痴呆，尤其是 AD 的发病机制以及治疗方法仍存在诸多争议，但随着发病机制的 研究获得进展，一些药物的开发仍然在这争议之上获得前进。当前已经有 10 个以上被开发用于治疗 AD 和 VD 等痴呆的益智药处 于研发后期（期临床及之后）阶段，其中研究相对较为 成熟的乙酰胆碱酯酶 抑制剂类药 物占据了 5 个席位， 但其它几个在研药物却具有各自不同的作用机制， 一定程度上也反映了 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page4 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 这一领域的药物开发正在向多方位针对 痴呆病因的方向发展，为后来药物的开发思路提供了更广阔的天 地。 9 月 21 日是世界老年痴呆日。老年性痴呆正像一种“流行病”，在老年人中发病率上升较快。更 令人担忧的是，绝大部分患者就诊不及时或根本不到医院诊治，生活质量低下，这一现象应引起社会、 家庭的关注。有关临床调查显 示，患者家属中只有 47%的人知道家人患的是老年性痴呆，家属有意识带 病人去医院就诊的仅占 13.3%，因感到自己“糊涂”而去医院就诊的仅占 15%。而早期发现 、早期就诊、 早期治疗是改善老年痴呆症状、提高生活质量的关键。专家提醒说，社会各界应关心不同层面老年人的 晚年生活，创造更多的交流、活动机会，让更多的老年人老有所为、老有所乐，延缓老年痴呆的发生。 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page5 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 第一部分 抗老年痴呆药药物概述 第一节节：抗老年痴呆药药物发发展状况 老年痴呆的发发病机制 老年痴呆是一种多病机异质性疾病,具有特征性神经病理和神经化学改变,起病常在老年前期,但老 年期的发病率更高。老年痴呆病因及发病机制迄今尚不明确,可能有多因素参与,如遗传 、环境、老龄、 代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等。目前较为认 可的有以下 3 种发病机制。 1、微管相关蛋白 tau 异常学说 tau 蛋白具有合成和稳定神经元细胞的作用,老年痴呆病人中 tau 蛋白总量显著增加,且增加的 tau 蛋白以异常过度磷酸化形式为主。研究表明,若 tau 蛋白被异常磷酸化 则极易形成双螺旋纤维丝 ,进而形成神经纤维缠结 ,导致老年痴呆。 2、A毒性学说老年痴呆总的来说是一种淀粉样变 性病,它由膜内淀粉样前体蛋白 (amyloidprecursorprotein,APP)的异常水解和错误 的折叠所致。APP 含有 770 个氨基酸残基,有两条水 解途径:第一条是先由2分泌酶在687位点水解,再由2分泌酶在711/713位点水解,该途径不会产生 淀粉样肽 (2amyloidpeptide,A);第二条是先由2 分泌酶在 671 位点水解,再由2 分泌酶在 711/713 位点水解,该途径产生 A40 和 A42。其中 A40 是主要形式,而 A42 则是致病形式,能导致 APP 沉淀,形成老年斑。已有的证据充分表明 A在老年痴呆的发病过程中起到至关重要的起始及枢纽作 用。 3、基因突变学说21 号染色体上 APP 基因突变,14 号染色体上的早老素 1 基因和 1 号染色体上早 老素 2 基因突变导 致了 50%80%的家族性老年痴呆,占所有老年痴呆病人的 3%5%。其他可能导致老年 痴呆的基因位点存在于 9,10,12 和 19 号染色体上。另外,载脂蛋白酶 E(apolipoproteinE,ApoE)等位基 因是老年痴呆另一个非常重要的遗传 危害因子,等位基因4 增加或2 减少都会增加患老年痴呆的危 险。 全球已获准上市用于治疗阿尔茨海默病的药物有 13 个，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE 抑制剂） 占据主导地位（见下表）。 表 1：已上市的阿尔茨海默病治疗药 物 药药名 donepezil hydrochloride RDT 盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride) 原研公司 卫材 卫材 作用机制 AChE 抑制剂 AChE 抑制剂 首次上市日期(国家) 2004(日本) 1997(美国) 他克林(tacrine) 加兰他敏(galantamine) 酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine tartrate) First Horizon Synaptec 诺华 AChE 抑制剂 AChE 抑制剂 AChE 抑制剂 1993(美国) 1996(奥地利) 1997(瑞士) 盐酸美金刚(memantine hydrochloride) MerzNMDA 拮抗剂1982(德国、卢森堡) 茚洛秦(indeloxazine) ST-200 尼麦角林, Pharmacia 脑活素(Cerebrolysin) 磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine) Fraction F -二氢麦角隐亭, Poli 山之内 Sigma-Tau 辉瑞 Ebewe Fidia Gentium Poli 5-HT 再摄取抑制剂 肉毒碱乙酰转移酶刺激剂 1 肾上腺素受体拮抗剂 神经生长因子激动剂 膜完整性拮抗剂 纤维蛋白原拮抗剂 肾上腺素受体拮抗剂 1988(日本) 1985(意大利) 1974(意大利) 1984(意大利) 1985(意大利) 1989(意大利) Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page6 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 第二节节：抗老年痴呆药药物临临床应应用的分类类 有关老年性痴呆症的病因及发病机理至今不明,近年国内外众多研究者从不同角度提出了各种发病 假说,如胆碱能功能低下假说、炎症和免疫假说、基因突变假说、淀粉样蛋白假说、氧化应激及兴奋 性 毒性假说等。因该病的发病机理极其复杂,目前尚无特效治疗药 物。 1、化学药对药对 老年痴呆症的治疗疗 11 1.1.1 阿尔茨海默病的治疗药 物 胆碱酯酶抑制剂。 阿尔茨海默病的药物治疗主要目标是改善认知和行为障碍,减缓疾病的进 展,或有可能情况下防止和延缓疾病的发生。这些药物着重于增加中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶抑制剂 的释放。目前,国内外研究最多且应用最多的药物有 5 个:他可林(tacrine)、多奈哌齐 (donepezil)、利 斯的明(revastigmine)、加兰他敏(galantamine)和我国自己研制并已上市的药物石杉碱甲 (huperzing)。 他可林。四氢氨基吡啶(tacrine)是一种中枢神经系统内有活性的氨基吡啶,为 1993 年第一个获 美国 FDA 批准用于治疗 AD 的可逆性非选择 性的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)和丁酰胆碱酯酶抑制剂 (BchEI)。 本品通过抑制乙酰胆碱酯酶减缓大脑皮层中枢神经释 放乙酰胆碱的降解,从而增加乙酰胆碱的浓度, 改善 AD 病人的认知功能,绝对 生物利用度 17%;患者年龄和肾脏 不影响代谢物的清除,半衰期为 24 小 时。 因为其主要以细胞色素 P450 酶代谢,是以首过代谢为 主,所以主要副作用是肝酶水平显著升高,发生 率约为 21%,但停药后可恢复正常。患者在服药 18 周内至少每月需检查 肝酶水平,这给 患者带来不少麻 烦。其肝毒性、周围性胆碱的副作用明显限制了它的临床应用。印晓星等人通过他可林在大鼠体内的分 布与排泄的研究表明,他可林在脑、肝、血、肾、脂肪、肺、脾、睾丸、胃、心、十二指肠、骨骼肌中 的分布依次下降,可见它的肝毒性与肝脏中含量过多有关。 多奈哌齐 。本品属六氧吡啶类 氧化物,常用其盐酸盐,为 1997 年第二个获 FDA 批准的治疗 AD 的特 异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,是目前治疗阿尔茨海默病比较安全有效的药物。它对乙酰胆碱酯酶选 择性亲和力比对丁酰胆碱酯酶强 1250 倍,而丁酰胆碱酯酶主要存在中枢神经之外。 一项为 期 24 周,多中 心安慰剂对 照实验 表明,每日服用 5mg 和 10mg 的多奈哌齐 得到相似的结果,均优于安慰组,5mg 剂量组副 作用小一些。与他可林相比本品效果更好,选择 性更高。动物实验 表明,本品除胆碱能神经兴奋 外,其他 作用甚少,致畸、致癌作用少,半衰期为 70 小时,肝、肾损 坏的患者照样可服用与正常患者相似剂量。冯 荣芳等人研究表明本品在改善患者的认知功能的同时可使脑内促炎症细胞因子有所减低。 闫丽 沙、 龙丹 等人研究认为 多奈哌齐对 AD 患者的认知及记忆 力功能的改善有一定的疗效。 利斯的明。本品属氨基甲酸类衍生物,常用其酒石酸盐,为第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂。 因其结 构与乙酰胆碱(Ach)相似,可作为底物与胆碱酯酶(AchE)结合形成氨基甲酰化复合物。可选择 性结合皮 质、海马等脑区。半衰期虽短,但对胆碱酯酶抑制作用长,可达 10 小时。它是唯一不经过 肝脏 P450 代谢 的药物,可与其它药物联用,药物的相互作用不大,具有较好的耐受性。通过随机对照实验 表明: 利斯的明组治疗前后 MMSE 评分有改善,吡啦西坦组无改善;治疗后两组比较利斯的明组疗 效优于吡 啦西坦组;服用利斯的明组在治疗后生长转 化因子(TGF-1)上升。可见,利斯的明治疗老年性痴呆具有 良好的疗效,使用利斯的明后痴呆患者 TGF-1 增加。 加兰他敏。加兰他敏最早是在石蒜科植物石蒜或黄花石蒜等植物中提取分离得到的生物碱。20 世纪 60 年代它被证明具有抗胆碱酯酶活性,且作用持久、 毒性低,用于逆转神经肌肉阻滞,可治疗重症肌 无力、肌营养不良、小儿麻痹后遗症等,亦作为箭毒类药 物中毒和手术后的催醒剂。20 世纪 90 年代研 究发现 ,加兰他敏具有改善小鼠记忆 障碍功能,由此推测其对 AD 的中枢胆碱能障碍可能有效。目前,其作 为胆碱酯酶抑制剂已获 FDA 批准用于 AD 治疗。 它既能抑制胆碱酯酶又能调节脑 内的烟碱乙酰胆碱受体。 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page7 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 新近研究发现 ,该药还 可抑制钾离子通道,激活多巴胺受体,并可通过抑制后超极化、干预代谢等保 护中枢神经元,延缓脑细 胞的衰老。通过采用侧脑 室注射链佐菌素(streptozotocin,STZ)制备阿尔茨海 默病大鼠模型后,用加兰他敏进行治疗,用水迷宫试验测 定大鼠的学习记忆 能力,结果表明痴呆大鼠的认 知及学习记忆 能力明显提高,Morris 水迷宫试验 潜伏期明显缩 短,过平台次数明显增加,说明本品具有 明显的改善认知功能的作用。通过对 233 例轻、中度 AD 患者随机接受加兰他敏或多奈哌齐进 行为期 16 周的治疗,发现 加兰他敏组在治疗 16 周后对受试者语言能力的改善显著优于多奈哌齐组 ,多奈哌齐对 睡 眠/夜间行为的改善显著优于加兰他敏;加兰他敏组发 生不良反应者占受试者的 44%,多奈哌齐 占 47%,不 良反应多数为轻 中度、一过性,停药后或对症处理后可很快缓解。加兰他敏安全有效,对改善轻中度 AD 患者的认知功能、日常生活能力和神经精神症状有显著疗效。加兰他敏的治疗作用优于多奈哌齐 。 石杉碱甲。石杉碱甲系从植物千层塔(Huperziaserata)中分离得到的生物碱,为我国自行研制的 第二代胆碱酯酶抑制剂。其与胆碱酯酶具有完美的嵌合作用。本品通过血脑屏障进入中枢。对皮层、海 马区胆碱酯酶作用比其它脑部强。其抑制性、选择 性高于他可林和加兰他敏,是一种很有发展前途的用 于治疗 AD 的药物。此外,还具有明显的抗淀粉样蛋白神经毒性和抗氧化作用,从而保护神经脑细 胞。 对血管性痴呆患者80例随机分为石杉碱甲治疗组 和对照组,每组40例,两组均给予相同的基础药 物治疗, 治疗组 在基础用药的同时给 予石杉碱甲,对照组给 予脑复康口服,连续 24 周,结果表明石杉碱甲治疗血 管性痴呆安全有效,患者的认知功能、痴呆程度和日常生活活动能力均有改善。通过研究也都认为 石杉 碱甲对治疗治疗血管性痴呆有效。 其它:除了以上药物外,其它治疗 AD 的乙酰胆碱酯酶抑制剂还 有美曲磷脂(metrifonate)、 毒扁豆 碱(physotigmine)及其衍生物和控释制剂。毒扁豆碱因其半衰期短(30min),首过效应强,易产生毒副作 用而受限。 1.1.2胆碱能受体激动剂 。主要是 M 和 N 受体,尤其是 M1 受体的选择 性激动剂 。M1 受体激动剂 不 但能减轻 AD 的症状,而且能延缓病情的发展。这类药 物有占诺美林(xanomeline)、米拉美林 (milameline)、AF 系列化合物、SB202026 等,其中占诺美林、AF102B、SB202026 在临床试验 中分别证 实有改善病人症状的作用。 1.1.3抗氧化剂。 抗氧化药物通过消除活性氧或阻止其形成来阻止神经细 胞的退化,使用抗氧化剂 治疗老年性痴呆症被认为 是一种有效的途径。最常用的抗氧剂维 生素 E(tocopherol,VitE)可消除自由 基,保护其被氧化的物质,减少过氧化脂质的生成司来吉兰(selegiline)是选择 性单胺氧化酶(MAO-B)抑 制剂,可抑制多巴胺的氧化脱氨基作用,预防自由基的形成和随后的神经元破坏,轻、中度 AD 患者单用或 合用 VitE 均可有效延缓痴呆症的出现。内源性抗氧化激素褪黑素(melatonin)、银杏制剂、酚酸 B 等均 有较强的抗氧化性。 1.1.4 钙离子拮抗剂。 细胞内的钙离子超载或不足将会影响神经递质 的合成、 传递 和释放,轴浆 流 动和转动 ,消息物质的跨膜传递 ,神经细 胞的发育和神经元的兴奋 性。目前,钙拮抗药 (calciumantagonist)应用最多的为双氢吡啶类药 尼莫地平(nimodipine)和氟桂利嗪(flunarizine),苯 烷胺类药维 拉帕米(verapam2il),防己科植物粉防己的干燥块根提取的生物碱粉防己碱(tetrandrine)。 1.1.5谷氨酸受体阻断剂。 此类药 物可阻止过量的神经递质 谷氨酸的传递 造成的兴奋 毒性,起到保 护神经元的作用。代表药有黄皮酰胺(clausenamide)、美金刚(memantine)。 1.1.6A形成抑制剂。AD 患者 A蛋白逐渐在细胞内外通过成核作用形成毒素斑点,导致神经元 缺失、变性,产生认知和记忆 障碍。因此减少 A的产生对改善 AD 的认知和记忆 障碍有理论依据。目前 美国犹他州盐湖城的一家生物制药公司 MyriadGenetic(Nasdaq:NYGN)正在进行特异性减少毒性多肽淀 粉样42(A42)药的期临床,但临床上尚无此类药 物出现。 1.1.7非甾体抗炎药。非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatory)可能通过抑制与老年斑 形成有关的炎症反应,如抑制小胶质细 胞增生或干扰了老年斑的形成而影响阿尔茨海默病的疾病过程。 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page8 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 研究发现 ,大脑内发生的炎症,对于老年痴呆症的不断恶化起到推波助澜的作用。 在 AD 发病过程中,有多 种炎性因子参与病理过程,如白细胞介素 21(IL21)、白细胞介素 26(IL26)、白细胞介素 210(IL210)、 2 肿瘤坏死因子(TNF2)、2 转化生长因子(TGF2);其中 IL26、TGF2、IL210 既参与炎症反应也 参与抗炎症反应等。IL21 可通过蛋白激酶 2C(lprotenkinase2C,PKC)途径促进 App 的合成和分泌裂解, 促进 A的产生和沉积,IL21 的过度表达在 AD 早期形成过程中起决定作用。IL26 可调节 App 的合 成,IL26/sIL26R 复合物可增强 App 的转录 和表达。TGF2是脑部对损伤 及炎症反应的关键调节剂 ,可上 调 App 的表达。 临床和流行病学研究表明,长期应用非甾体抗炎药物可延缓 AD 的发病并可减轻 AD 的症状。非甾体 抗炎药通过改变2 分泌酶活性减少 A的产生,也可通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COX)具有消 炎、解热的性质和功能。COX 具有两种同功酶:COX21 和 COX22。本类药 物对 COX22 的抑制作用为其治疗 作用的基础;对 COX21 的作用则成为其不良反应的原因。目前多选用 COX22 抑制剂,报道最多的药物有吲 哚美辛(indomethacin)、替尼达普(tenidap)、阿司匹林(aspi2rin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生 (naproxen)等。 1.1.8雌激素。自从 1986 年 Fillit 首先报道雌激素治疗 7 例 AD 患者 3 例有效后,越来越多的研 究证明雌激素能够治疗此病。其作用机制可能为:促进神经突触的生长并增加神经生长因子及其受体的 表达;抑制淀粉样蛋白的沉淀;拮抗淀粉样蛋白的毒性作用。 有研究表明雌激素治疗阿尔茨海默病与 脑内的烟碱性乙酰胆碱受体(nAchR)表达的增加有关。 1.1.9降胆固醇药。对 AD 患者的研究证明,AD 患者的血清胆固醇水平高于正常对照组,胆固醇水 平与 AD 的严重程度有关。流行病学研究证明,服用他汀类药 物与未服用者相比 AD 发病率可降低 70%。 1.1.10金属螯合剂。金属螯合剂主要通过与对神经具有毒性的金属离子(如铜、锌、铝、铁等) 进行螯合使这些离子的浓度调到一个正常水平,减少这些离子对大脑神经的破坏。淀粉样前体蛋白含有 形成 AD 淀粉样斑块的淀粉样蛋白结构,是铜和/或锌的转运体,在保持体内正常铜水平和各种金属离 子平衡中起重要作用。血浆铜 水平异常,APPCu 复合物介导的自由基产生,以及铜、锌参与下的 A聚 积,均可导致 AD 病的发生。因此,保持体内铜、锌、铝、铁的平衡有助于 AD 的治疗。 1.1.11精神抑制剂。 国外有研究报道精神抑制剂利培酮可降低老年痴呆患者迟发 性运动障碍的发 病率,已在欧洲提出申请用于治疗与痴呆有关的行为症状。 1.1.12A疫苗 SP 是 AD 病理特征之一,其形成是 A沉积所致,因此,针对 降低 A水平的方法已用于临床试验 ,阻 止 A的聚集和对 A的免疫反应。1999 年 Elan 公司和 WyetlrAyerst 实验 室报道用 A肽(AN21792) 免疫转基因小鼠可逆转病情,且伴随有小鼠的认知和记忆 能力的恢复,经免疫的 AD 小鼠没有淀粉样斑的 生成,表明 A肽免疫可以有效的清除脑内已有的淀粉样沉淀斑,同时可抑制淀粉样沉淀斑的生成,明显 改善 AD 小鼠的执行能力。 因此 AN21792 被认为 是极有前途的 AD 病疫苗。 但由于发生了 15 例脑炎病例, 实验 被终止。 有理论认为 App 存在许多组织 中,产生抗体发生的交叉反应,有可能导致脑炎的发生。 有学 者应用基因枪控制的 A242 对 AD 大鼠进行基因免疫,结果发生了有效的针对 A的体液免疫,没有产生 明显的 T 细胞免疫。 1.1.13 基因治疗 20 世纪 80 年代以后,研究发现 21 号染色体长臂中段的2App 基因的突变造成 A的异常产生,加 速老年斑的形成,促进 AD 早发型(65 岁)具有高度 相关性。再有是位于 14 号染色体的早老素 21 基因(presenilin21,PS21),1 号染色体的早老素 22 基因 (presenilin22,PS22)及 Tan 基因均与 AD 的发病有关系。 遗传 学证实 ,AD 是一种常染色体多基因遗传 病。 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page9 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 科学家们正在研究利用重组技术将正常基因替换有缺陷的基因,以达到根治 AD 的目的,但目前尚不能实 现。 1.2 血管性痴呆的治疗药 物 诸多研究表明,血管性痴呆是可以治疗和预防的,它是至今唯一一种可以预防的痴呆类型,而预防的 关键在于控制引起 VD 发生的危险因素。对有高血压、高血脂、糖尿病、心脏病的患者应早期治疗,包括 控制血压、治疗糖尿病、降血脂、改善血液的高凝状态、低盐饮 食、戒烟酒、加强锻炼 等;同时应积 极 治疗脑 卒中,改善脑功能,减少脑卒中的复发次数,这对 VD 的发生、发展及治疗亦是极为重要的。VD 在 欧洲及美国等国家仅次于 AD、排名第二位的常见痴呆病,是由于缺血性或出血性脑血管病以及急、慢性 缺氧性脑血管病引起的痴呆。 因其发病机制多样化,形成了多种类型的治疗药 物,现将这些药物按作用机 制分类,见下表。 表 2：血管性痴呆治疗药 物的类型及代表药物 类型 钙离子拮抗剂 脑循环促进剂 改善脑组织 代谢的药物 作用于神经多奈哌齐乙酸胆碱酯酶抑制作用递质的药物 神经保护剂 代表药物 尼莫地平 西比林 都可喜 氢化麦角碱 萘呋胺酯 吡拉西坦 丙戊茶碱 施普善 加兰他敏 石杉碱甲 他可林 美金刚 神经营养因子 作用机制 调节细 胞内钙水平、 促进神经元再生、增 加脑血流量 增加脑血流量、 改善脑细胞血氧供应、物 质和能量代谢 促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂的利用 促进神经细胞生长、 保护神经元、阻止神 经退行性行为 1.3治疗混合性痴呆的药物 尽管在病因上老年性痴呆可分为以上两种情况,但在实际临 床应用 中很难将两种症状分清,因此在药物的治疗上常出现两方面因素综合考虑,联合用药治疗混合性痴呆。 2 中药对药对 老年痴呆症的治疗疗 老年痴呆症属于中医学的“呆病”、“癫证 ”、“善忘”等范畴。由于精气亏损、清窍失养或心、 肝、脾等肝脏功能失调,致气、血、痰、火、瘀诸邪阻滞脑窍 ,导致病人活动受碍,以呆、傻、愚、笨为 主要临床表现的一种神志疾病,其病在脑,与诸脑 功能失调有关。因此,中医在药物治疗上十分注重五脏 与脑的关系,治疗原则主要有补虚扶正,充髓养脑;开郁逐痰;活血通窍;疏肝平肝,清热泻火; 扶正祛邪,兼顾虚实。 对老年性痴呆的复方用药规 律进行研究,结果表明使用频率居前的药类 依次是补虚药、 活血化瘀药、 利水渗湿药、化痰平喘药、 开窍药 、 安神药,单味药使用频次前 10 位的药味依次为石菖蒲、 川芎、 远志、 丹参、熟地、当归、枸杞、茯苓、黄芪、山茱萸;补虚药、活血化瘀药、开窍药 、化痰药的配伍应用是 中医治疗老年性痴呆的基本配伍规律;以石菖蒲为主的药对药组 是治疗老年性痴呆方剂的基本结构;利 水渗湿药、泻下药的运用是不可忽视的配伍药类 。近年日本对 AD 应用当归芍药散、钩藤散及黄连解毒 汤从郁、风、热、毒等角度进行研究,认为对 AD 有一定改善学习记忆 的功效。 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page10 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 第二部分 国际际抗老年痴呆药药物市场场状况 据预测 ， 在全球七大药物市场， 阿尔茨海默病患者数将从目前的 1600 万增加至 2010 年的 2100 万； 阿尔茨海默病市场值 由 2005 年的 61 亿美元增加至 2010 年的 78 亿美元。 市场中主要满足需求的是缓解 疾病和预防疾病的药物。 决策资源公司（DecisionResources）指出，Elan 公司和惠氏公司（Wyeth）的 bapineuzumab 有望 驱使阿尔茨海默病市场不迟于 2016 年前增至 3 倍， 达到 88 亿美元。 该品是阿尔茨海默病市场首次上市 的生物制品，系一单克隆抗体，目前正处于 III 期临床研究的开始阶段，预计 不迟于 2011 年将在美国 和欧洲上市，2016 年本品销售收入有望达到 50 亿美元。处于阿尔茨海默病研发线 上的第 2 个单克隆抗 体是礼来公司（EliLilly）的 LY-2062430，其有望于 2016 年上市，继续 推动阿尔茨海默病市场的扩展。 在未来几年内，症状改善型阿尔茨海默病治疗药 物 Neurochem 公司的 tramiprosate（Alzhemed） 和 MyriadGenetics 公司的 flurbiprofen（Flurizan）有望上市，这 2 个产品和 bapineuzumab 将占到 2016 年阿尔茨海默病治疗市场的 82%，其中 bapineuzumab 占 61%， tramiprosate 和 flurbiprofen 分别 占 13%和 8%。但是，bapineuzumab 的安全性可能制约其整体销售潜力。 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page11 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 第三部分 我国抗老年痴呆药药物总总体市场场状况 第一节节：抗老年痴呆药药物市场规场规 模分析 抗老年痴呆药物在我国医院用药市场销 售规模自 2003 年以来一直稳步增长。2009 年抗老年痴呆药 物市场较 上年增长了 29.08%，销售规模达到了 103.61 亿元。 图 1：2005-2009 年抗老年痴呆药物销售规模与市场增长率 120 100 80 60 40 20 0.00% 40.00% 35.00% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0 销售规模（亿元） 增长率 2005年 45.17 11.06% 2006年 50.08 10.87% 2007年 60.42 20.65% 2008年 80.26 34.83% 2009年 103.61 29.08% Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page12 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 第二节节：抗老年痴呆药药物各品种市场场份额额分析 从各品种的份额上看，排名前 5 位的品种市场份额由 2008 年的 69.03%提高到 2009 年维持在 72.14。 排名前 10 位的品种市场份额由 2008 年的 88.49提高到 2009 年的 88.89。 排名前 20 位的 品种市场份额由 2004 年的 96.85提高到 2008 年的 96.87。可见该类药 物市场进 一步趋向集中。其 中银杏叶制剂的适应症较为扩 大，其市场份额一直处于领先位置，但其 2009 年市场竞 争力有所削弱， 从 2008 年的 26.49%下降到 21.25%， 而神经节甙酯 的市场份额则较 2008 年上升 1.69 个百分点。前五名 品种除银杏叶制剂外，其余总共上升 8.35%，其中小牛血去蛋白提取物上升幅度最大，为 2.78%。 表 3：2006-2009 年抗老年痴呆药物各品种市场份额（前 20 位） 排名 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 药药名 银杏叶制剂 神经节甙酯 奥拉西坦 小牛血去蛋白提取物 依达拉奉 灯盏花 鼠神经生长因子 长春西丁 尼麦角林 甲氯芬酯 降钙素基因相关肽(心血通) 多奈哌齐 醋谷胺 阿米三嗪/罗巴新 胞磷胆碱 双氢麦角碱 倍他司汀 石杉碱甲 氟桂利嗪 茴拉西坦 2006 年份额额 31.26% 9.17% 4.13% 0.00% 6.06% 9.60% 2.79% 5.02% 5.36% 5.77% 0.93% 1.85% 2.36% 3.78% 1.64% 0.00% 1.36% 1.19% 1.05% 1.07% 2007 年份额额 30.66% 15.77% 8.37% 0.00% 7.02% 8.02% 3.20% 5.13% 3.47% 3.73% 1.98% 1.21% 1.97% 2.15% 0.81% 0.00% 0.64% 0.70% 0.73% 0.74% 2008 年份额额 26.49% 18.08% 9.94% 7.72% 6.79% 5.76% 4.05% 4.16% 3.08% 2.41% 1.70% 1.12% 1.41% 1.31% 0.65% 0.00% 0.54% 0.56% 0.54% 0.53% 2009 年份额额 21.25% 20.79% 11.41% 10.63% 7.80% 4.67% 4.21% 3.73% 2.32% 1.82% 1.75% 1.18% 0.93% 0.91% 0.75% 0.63% 0.53% 0.46% 0.46% 0.39% 注：以上排序以 2009 年市场份额为 序；表示较同期上升；表示较同期下降 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page13 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 第三节节：抗老年痴呆药药物生产产厂家临临床用药药市场场份额额分析 从前 20 位厂家的市场份额来看，前 3 位厂家的排名没有变化，2008 年前 20 位厂家占抗老年痴呆药 整体市场份额的 65.12，较去年同期的 64.18略为升高。排名前 5 位厂家的市场份额占整体的 33.60，与 2008 年基本持平，较 2005 年增加 12 个百分点。 从前八位厂家来看，前八位厂家市场份额总 和为 43.16， 根据日本学者植草益的八厂集中度理论来 看，抗老年痴呆药物市场已由低集中竞争性（20%CR840%转变为 低集中寡占竞争性（40%CR8 70%。 表 4：2005-2009 年抗老年痴呆药物各生产厂家临床用药市场份额（前 20 位） 排名 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 企业业名称 山东齐鲁 制药有限公司 辽宁锦州奥鸿药业 有限责任公司 南京先声东元制药有限公司 广东世信药业有限公司 黑龙江哈尔滨三联药业 有限公司 黑龙江哈尔滨医大药业有限公司 神威药业有限公司 北京双鹤药业 股份有限公司 山西普德药业有限公司 德国威玛舒培博士药厂 吉林省博大制药有限责任公司 河南羚锐制药有限公司 舒泰神（北京）药业有限公司 黑龙江珍宝岛制药有限公司 湖南健朗药业有限公司 黑龙江江世药业有限公司 云南生物谷灯盏花药业有限公司 昆明龙津药业有限公司 卫材药业有限公司 阿根廷 TRB 药厂 2006 年份额额 5.90% 0.00% 6.05% 1.56% 0.44% 0.25% 0.99% 2.33% 3.97% 3.80% 0.01% 3.30% 0.00% 2.58% 2.35% 0.00% 3.59% 1.24% 2.76% 3.26 2007 年份额额 10.44% 0.00% 6.00% 3.37% 3.25% 2.90% 2.48% 3.03% 4.59% 2.04% 1.02% 3.49% 0.78% 2.03% 1.86% 0.07% 3.10% 2.11% 1.72% 2.49% 2008 年份额额 13.28% 3.93% 5.00% 4.42% 3.24% 3.11% 3.12% 3.20% 3.40% 1.58% 1.77% 2.97% 1.43% 2.35% 1.91% 1.50% 2.08% 1.64% 1.56% 1.22% 2009 年份额额 14.23% 5.65% 5.18% 4.91% 3.63% 3.60% 3.33% 2.63% 2.29% 2.12% 2.05% 1.94% 1.91% 1.90% 1.78% 1.75% 1.72% 1.58% 1.53% 1.39% 注：以上排序以 2009 年市场份额为 序；表示较同期上升；表示较同期下降 注：在美国学者贝恩分类的基础上，日本学者植草益根据 1963 年的统计资 料，将日本产业 市场结 构粗分为寡占型（CR840%）和竞争型（CR840%两类。其中，寡占型又细分为极高寡占型（CR8 70%）和低集中寡占型（40%CR870%；竞争型又细分为低集中竞争性（20%CR840%和分 散竞争型（CR820%；该处 八厂集中度以各厂家的销售金额计 算。 Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page14 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 第四节节：抗老年痴呆药药物各品种市场场增长长率分析 从下表看出：抗老年痴呆药物各品种中，奥拉西坦、依达拉奉和神经节甙酯 的增长表现明显。 表 5：2007-2009 年抗老年痴呆药物各品种增长率 药药名 银杏叶制剂 神经节甙酯 奥拉西坦 小牛血去蛋白提取物 依达拉奉 灯盏花 长春西丁 鼠神经生长因子 尼麦角林 甲氯芬酯 降钙素基因相关肽(心血通) 醋谷胺 阿米三嗪/罗巴新 多奈哌齐 胞磷胆碱 石杉碱甲 倍他司汀 氟桂利嗪 茴拉西坦 没食子酸丙酯 2007 年增长长率 85.67% 225.74% 283.48% - 119.46% 58.14% 93.41% 117.72% 22.55% 22.36% 301.14% 58.08% 7.62% 23.87% -6.21% 10.85% -10.91% 31.37% 30.53% 310.89% 2008 年增长长率 20.87% 60.40% 66.24% - 35.23% 0.57% 13.63% 76.92% 24.19% -9.77% 20.19% -0.35% -15.06% 30.16% 11.27% 12.61% 18.09% 3.35% 1.57% 21.41% 2009 年增长长率 18.65% 68.05% 67.73% 101.34% 68.07% 18.51% 30.77% 52.00% 9.95% 10.44% 50.23% -3.58% 1.98% 53.27% 68.67% 20.52% 42.90% 23.86% 7.97% -10.21% 复合增长长率 12.77% 39.17% 40.75% 101.34% 31.48% 6.02% 14.11% 39.06% 10.94% -0.12% 21.77% -1.32% -4.67% 25.89% 23.35% 10.72% 19.06% 8.58% 3.12% 2.92% Copyright of 广州标标点医药药信息有限公司 Page15 抗老年痴呆药药物市场场研究报报告(2010 年) 第五节节：抗老年痴呆药药物市场场知名品牌分析 在抗老年痴呆药物市场中排名中，前三位的品牌从 2008 年到 2009 年都没有变，分别是申捷、必存 和银杏达莫，其市场份额总 共维持在 20%的水平上下轻微波动。而前十位中的其余七位其排序和市场份 额变 化都相当大。2008 年以 3.93%排名第四的奥德金在 2009 年跌至第十位，份额为 2.51%。2009 年第 四位的润坦到第十位