阿司匹林抵抗与临床实践

阿司匹林抵抗与 临床实践 天津医科大学第二医院 王林 教授 阿司匹林的历史 1934年，德国费利克斯 霍夫曼在其上司阿图尔 艾兴格林的指导下第一次 合成了构成阿司匹林的主 要物质，宣布了阿司匹林 的问世。 英国科学家John R. Vane爵 士提出低剂量的阿斯匹林可以有 效抑制血小板中血栓素 (thromboxane)的分泌，并于 1982年发现阿斯匹林抗炎机制， 成为当年诺贝尔生理暨医学奖获 得者之一。 阿司匹林的历史 自20世纪70年代起，阿司匹林作为抗血小板药物广 泛用于心脑血管疾病的预防和治疗。 1980年美国食品与药品管理局（FDA）核准阿司匹 林用于脑卒中预防。 1985年，美国FDA又核准阿司匹林用于预防心肌缺 血发作。 l997年，美国糖尿病协会(ADA)建议，年龄超过30 岁的糖尿病病人除非有过敏、胃肠对阿司匹林不能 耐受、凝血功能障碍等危险因素外都应该服用阿司 匹林。大量循证医学证据证实心脑血管疾病高危患 者应用阿司匹林，可使心脑血管事件如心肌梗死、 脑卒中减少25。 阿司匹林抗血小板的作用机制 1970年即阐明其抗血小板作用机制，主要是抑制血 小板的环氧化酶l(Cyclooxygenase 1，COX-1)， 而抗炎作用是抑制环氧化酶2(Cyclooxygenase 2 ，COX-2)。 阿司匹林使COX-1居于530位的丝氨酸活性部位产 生不可逆的乙酰化，导致该酶永久失活，阻断血小 板TXA2合成，从而抑制血小板聚集。 阿司匹林的血浆半衰期仅1520 min，但由于血小 板没有合成蛋白的能力，不能生成新的COX-1，因 此阿司匹林的抗血小板聚集作用可持续整个血小板 生存期(10d)。 近年研究发现仍有部分服用阿司匹林的 患者不能充分抑制血小板功能而致临床血栓 事件的发生，被称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)。 阿司匹林抵抗的不同定义 生化阿司匹林抵抗(biochemical aspirin resistance)：服用常规剂量阿司匹林不能有 效抑制血小板功能及血栓素合成者，即ADP 诱导的血小板聚集率70，及以510- 3mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率20 临床阿司匹林抵抗(clinical aspirin resistance) ：临床上使用治疗剂量的阿司匹 林仍发生血栓事件 Weber等将AR分型为： I型抵抗(药动学型)，阿司匹林在体内不能抑制血栓素生 成，但体外加入100mmolL浓度的阿司匹林能完全 抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素的合成； 型抵抗(药效学型)，阿司匹林在体内外均不能抑制血 栓素生成； 型抵抗(假性抵抗)，非血小板依赖的血小板活化，指 尽管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成，但低浓 度的胶原(1mgm1)便可引发血小板聚集。 这种分类方法的可重复性和临床效用仍需加以验证。 Weber AA, Przytulski B, Schanz A et al. Platelets,2002,13:37-40 Patrono等提出用“治疗失败”来描述服 用治疗剂量阿司匹林后不能有效控制缺血性 事件发生的现象。 美国胸科医师学会(ACCP)第7次抗栓与 溶栓治疗会议指出“事实上，有些患者虽然 长期服用ASA，但反复发作血管事件应称为 治疗失败而不是抵抗。治疗失败是所有药物 治疗中常见的现象。考虑到动脉血栓的多重 因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事 件的全部原因，因而一种单一的预防措施仅 能预防所有血管事件的一部分,因此出现治疗 失败现象不足为怪”。 Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, et al. Chest, 2004, 126(3 suppl):234S-364S 美国Hennekens等认为“阿司匹林抵抗” 不能准确地解释服用阿司匹林人群发生的 心血管事件，任何药物都不是百分之百的 有效，阿司匹林也不例外。尽管部分病人 存在所谓“阿司匹林抵抗”现象，但这并不妨 碍将阿司匹林作为二级预防用药在临床上 应用，提出将“阿司匹林抵抗”称为“治疗反 应的变异”更为恰当。 Hennekens CH, Schror K, Weisman S, et al. Circulation, 2004, 110:1706-1708 国内，胡大一教授认为“阿司匹林抵抗” 是不同患者对抗血小板药物治疗反应存在 差异更为科学。 胡大一, 孙艺红. 中华心血管病杂志, 2006, 34(12):1057-1058 阿司匹林抵抗的机制 尽管有大量关于阿司匹林研究 ，但阿司匹林抵抗产生的原因和机 制尚不清楚。归纳现有文献大概有 以下几种可能： 剂量不足或患者依从性差：目前认为这是主要原因。 环氧化酶-2(COX-2)的可能作用 其它血小板活化途径的可能作用：阿司匹林仅阻断TXA2途 径，故当凝血酶、5-羟色胺、ADP、TXA2、肾上腺素等诱 导剂存在时可通过其他途径引起血小板聚集，导致AR。 血小板糖蛋白ba受体多态性在于a亚单位的多态性 ,既可以是P1(A1A1)或P1(A2A2)纯合子，或P1(A1 A2) 杂合子。纯合子患者比杂合子患者对阿司匹林的反应不 敏感。 研究发现，年轻者与女性有更易发生阿司匹林抵抗的趋势 ；高脂血症和缺血性心脏病的发生率显著增高 ；吸烟、高 胆固醇血症、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的 释放，导致血小板聚集力增加，出现阿司匹林效应欠佳。 非类固醇类抗炎药物的影响：如布洛芬等 阿司匹林抵抗的检测 由于缺乏标准化的诊断指标或简单有效 的识别方法，导致不同报道的人群阿司匹 林抵抗发生率差异较大，有报道在845 之间。目前尚无判断阿司匹林抵抗的公认 标准和检测方法。 研究者一般采取服用阿司匹林100 325mgd，7d，采血分离血小板，用血 小板聚集仪分别测定以ADP和花生四烯酸为 诱导剂时，血小板的平均聚集率。评价标准 23：用0.5mmoll花生四烯酸使血小板 平均聚集率20%；用10mmollADP使 血小板平均聚集率7O%。满足和者为 AR；或只满足一项者为阿司匹林半抵抗 。该方法是目前为止评价血小板最常见的较 好的方法，已为研究者普遍接受。 Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, et al. Am J Cardiol, 2001, 88:230-235 血小板聚集试验： 血小板功能分析仪(PFA-100)是微处理器 控制的仪器，可定量测定高剪切力下血小板 和血小板相关的止血功能。其测定结果具有 可重复性，已作为应用阿司匹林治疗时监测 血小板反应的一种有效方法，并可识别AR患 者。 Andersen K, Hurlen M, Arnesen H, et al. Thromb Res, 2002, 108:37-42 血小板功能分析仪 此外，还有快速血小板功能检 测实验 、TEG-5000型凝血监测系 统 、P-选择素 及尿11-脱氢TXB2测 定 等方法。 如何预防和看待阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗不应影响阿司匹林的应用。全球 大约有100多项随机对照试验证实：阿司匹林对于 各种病人均有心血管保护作用。作为心血管疾病的 一、二级预防药物，阿司匹林可使非致死性心血管 事件减少2530，致死性事件减少1520。如 果100的中国冠心病患者服用ASA，每年可能避 免100万例死亡。这使得阿司匹林成为最为有效的 ，而且是费用效益比很好的治疗心血管疾病的药物 之一。 不同患者对相同剂量阿司匹林的反应性存在差 异。因此，在抗血小板治疗中个体化至关重要。血 栓形成是一个复杂的过程，一方面与血小板聚集能 力有关，另一方面与血小板活性和血管内皮功能有 关，而阿司匹林仅仅抑制了血小板聚集过程中的一 个途径，因此在疾病的二级预防中单用阿司匹林可 能难以达到预期效果。根据目前的循证医学证据， 应用阿司匹林预防动脉血栓栓塞的患者无需通过实 验室检测有无“抵抗”来决定治疗策略，而是应该根 据临床研究的证据选择适应证。 2006年，AHA/ASA卒中一级预防指南：对 于获益大于风险的女性，ASA可以预防首次卒中 的发生（类推荐 A级证据）；无症状颈动脉狭 窄患者推荐ASA预防首次卒中（除非又禁忌症） （ 类推荐 B级证据）。 2006年，AHA/ASA一级预防指南：存在心 脑血管事件下，高风险患者推荐长期使用ASA 75 -160mg/d预防心脑血管事件（类推荐 A级证据 ） 欧洲高血压学会指南2007版（ESH 2007）：高 血压无心血管疾病患者，如大于50岁或肌酐中度升 高，或心血管风险增加，则获益大于风险，应该考 虑应用小剂量ASA。 美国高血压防治指南（JNC 7）：血压控制的高 血压患者应用ASA。 中国高血压防治指南2005年版：小剂量ASA对 50岁以上，血清肌酐中度升高或10年总心血管风险 大于20的高血压患者有益。 中国ASA专家共识2005年：高血压患者，血压 控制稳定（150/90mmHg），合并一项高位因素应 使用ASA。 可试从以下几方面来改善AR 规范阿司匹林应用剂量，选择合适的剂量： 对假性AR或小剂量阿司匹林不敏感者，通过 增加阿司匹林剂量可以改善AR；建议长期使 用阿司匹林的有效剂量为100mgd(75 150mgd)。 避免药物之间的相互作用：FitzGerald指出 ，患者同时服用某些其他药物也是一个可能 的影响，例如非甾体抗炎药可能会因竞争性 阻滞COX的活性位点而妨碍阿司匹林作用于 丝氨酸位点，故服用阿司匹林的患者应避免 同时使用布洛芬等非