多发性骨髓瘤治疗进展宋永平

多发性骨髓瘤治疗进展 宋永平 河南省肿瘤医院 河南省血液病研究所 2008-7-25 发病情况 Phekoo, et al. BJH, 2004, 127: 299-304. 诊 断(2008年NCCN) 孤立性浆细胞瘤 H14)、17号染色体短臂缺失， 预后差。 Chromosome 14 paint in orange 4p16.3 cosmid in green FISH与预后 P53 年 1q21 年 D13S319 年 RB1 年 平均生存时间基因缺失 与MM预后有关的其他因素 因素 占病例的% OS中位(月) p值 多因素分析 染色体13 单体 33 14 正常 67 60 0.03 + 染色体6 三体 27 70 非三体 73 33 0.048 + 染色体9 三体 56 46 非三体 44 26 0.0350 - 血钙 65岁 + 新型药物 治疗目标：CR SCT 作为巩固治疗的手段 + 新型药物 治疗目标：CR 注：Lenalidomide和硼替佐米尚未列为一线治疗用药 初发诱导治疗 + 新型药物 NCCN-2008 适合移植患者的初治诱导方案 长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD） 地塞米松 沙利度胺/ 地塞米松 脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD） 雷利度胺/地塞米松（2B类） 硼替佐米/地塞米松（2B类） 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（2B类） 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B类） 不适合移植患者的初治诱导方案 马法兰/强的松（MP） 马法兰/强的松/沙利度胺（MPT）（1类） 马法兰/强的松/硼替佐米（MPB） （2B类） 长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD） 地塞米松 沙利度胺/ 地塞米松 脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD） （2B类） MM诱导方案 注：注：适合移植适合移植患者的初治诱导方案患者的初治诱导方案同样适用于不适合移植同样适用于不适合移植的患者的患者 新增加 美国2008年NCCN指南 维持治疗方案 糖皮质激素（2B类） 干扰素（2B类） 挽救治疗方案 重复上次的常规方案（如果复发发生在停药6个月后） 硼替佐米（1类） 硼替佐米/地塞米松 硼替佐米/脂质体阿霉素（1类） 雷利度胺/地塞米松 雷利度胺 环磷酰胺-VAD 大剂量环磷酰胺 沙利度胺 沙利度胺/地塞米松 地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（ DT-PACE） 地塞米松 地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP） MM诱导方案 新增加 新增加 美国2008年NCCN指南 MPT方案作为1类推荐用于MM的一线治疗 MPMPT ORR(CR+PR)60%76% CR2.4%15.5% nCR+VGPR9.6%20.9% OS64%80% 美国2008年NCCN Palumbo A,Lancet,2006,367(9513):8252-8311. DVD方案作为2B类推荐用于MM的治疗 美国2008年NCCN VAD DVD OR41%44.3% CR0%3.1% MR15.8%15.5% PR25.3%25.8% 未评评估10.5%14.4% Rifkin RM, et al. Cancer 2006;106:845-848. TD方案被批准作为MM的一线治疗方案 D TD ORR(CR+PR)41%63% CR0%4% 美国FDA 雷利度胺+地塞米松在MM诱导治疗中的研究 在34例初始MM患者诱导治疗中： ORR 91% CR 6% PR 85% VGPR+nCR 32% Rajkumar SV,et al.Blood,2004,104:981. 雷利度胺联合地塞米松治疗复发难治性MM 北美研究* MM-099 欧洲研究# MM-010 DexP-value ORR 59% 59%22%0.001 CR 13% 17%110:10. 同三线治疗相比较，万珂二线治疗具有更长的生存 万珂联合楷莱治疗复发难治性MM 硼替佐米 硼替佐米+楷莱 TTP (m)6.59.3 ORR (%) 4452 CR + nCR (%) 1317 DOR (m)7.010.2 Harousseau JL,et al.J Clin Oncol.2007;25:441s. 万珂联合楷莱治疗复发MM已于2007年5月获FDA批准。 万珂带来的临床价值 更多的机会获到缓解 万珂起效迅速，中位显效时间2个疗程 有效患者中，86的患者在4个疗程内显效 22%的CR在第8个疗程时或之后获得 缓解质量更高 随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）患 者的比例不断上升, 这可最大限度地减小肿瘤负荷，争取 获得CR/nCR。 缓解持续时间更长 缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著 长于PR患者。 造血干细胞移植治疗MM 多中心研究表明自体造血干细胞移植(ASCT)能够明显 提高MM的CR、中位生存和OS，ASCT已成为6065 岁以下初治MM整体治疗的一部分； 异基因造血干细胞移植(allo-SCT)具有治愈MM的可能 性，但高移植相关死亡率(TRM)限制其作为常规治疗 ，年轻高危MM有合适HLA供者时应该考虑； ASCT后非清髓异基因移植优于两次自体序贯移植，但 不推荐单次非清髓异基因移植。 (美国2008年NCCN) IFM 2005-01 III临床试验 CR nCR PR MR SD 第二次ASCT NSCT A1 组：VAD 28天一个疗 程，4个疗程 A2 组：VAD 28天一个疗 程，4个疗程； DCEP两个28天的疗程 B1 组：VEL+DEX 21天一 个疗程，4个疗程 B2 组：VEL/DEX 21天一 个疗程，4个疗程； DCEP两个28天的疗程 ASCT Harousseau et al. ASCO 2008, abstract # 8505. 新药在ASCT中的应用 对2 微球蛋白和13号染色体异常进行分层分析 VAD Vel/Dex P.Value CR 3% 10% 3.0mg/L / Del 13 22% (n=65) 52% (n=63) 0.0003 Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505. 2-M and Del 13 对诱导治疗的影响 (VGPR) IFM 2005-01 III临床试验(诱导) 新药在ASCT中的应用 VAD Vel/Dex P.Value ISS 1(n=97)(n=102) CR/nCR12%24% 0.029 VGPR25%50% 0.0002 ISS 2(n=82)(n=81) CR/nCR7%20%0.028 VGPR17%47%1.5x109/L)的中位时间为11天, 血小板 (20x109/L)的中位时间为18天 安全性: 动员期间常见的3-4级不良反应包括: 所有患者均有中性粒细胞减少 和血小板减少, 贫血50%, 发热所致的中性粒细胞减少和腹泻各为13%, 低钾 血症和胸痛各为6%Niesvizky et al. ASCO 2008, abstract # 8587 一项开放性研究: 使移植前达到最大程度缓解, 动员和采集干细胞 马法兰 200mg/m2 万珂+马法兰用于ASCT预处理的研究 缓解率(n=35) CR=31% ，VGPR=46% CR+VGPR=77%(历史对照:常规HDM预处理， ASCT后的CR+VGPR=4050%) Rousselet al. Hematology 2006;91(suppl .1). 新药在ASCT中的应用 -6+7+4+10-2-3 + 万珂 1.0mg/m2 干细胞干细胞 免疫治疗 树突状细胞（DC） Reichardt等用M蛋白+DC治疗 12例PBSCT后患者，2例获得CR，9例获得PR。随访16 月，9例存活。Dabadghao等用M蛋白的F(ab)2、Fab、 重链、轻链负载DC，活化T细胞，发现： F(ab)2或Fab比 重链、轻链能更好地诱导T细胞反应。 干扰素 白细胞介素2（IL-2） CD20单克隆抗体 抗IL-6受体和抗gp130(IL-6受体链)抗体 多发性骨髓瘤骨病 71 68 63 60 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 溶骨性破坏骨痛骨质疏松 病理性骨折 双膦酸盐在MM骨病中的作用 骨髓瘤细胞 肿瘤坏死因子 IL-1， IL-6趋化因子等 过度增加破骨细胞 活性 溶 骨 死 亡 生活质量生活质量 下降下降 高钙血症高钙血症 骨骨 折折 骨骨 痛痛 双膦酸盐 固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究 降低高钙血症 uu降低降低5050的高钙的高钙 血症发生率，固令血症发生率，固令 组发生组发生1212例，安慰例，安慰 剂组发生剂组发生2323例高钙例高钙 血症血症 P = 0.064 536例初治的MM患者随机接受固令或安慰剂治疗 McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325 明显降低锥体和非锥体骨折 uu降低降低3232锥体锥体 骨折的发生率，骨折的发生率， 降低降低4848非锥非锥 体骨折的发生率体骨折的发生率 ，固令组发生锥，固令组发生锥 体骨折和非锥体体骨折和非锥体 骨折分别为骨折分别为4141例例 和和1515例；安慰剂例；安慰剂 组为组为6060例和例和2929例例 p = 0.036 p = 0.012 固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究 McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325 口服固令 减少背痛；2年内降低45 的背痛发生，固令组发生14例， 安慰剂组为28例。 p 0.05 p 0.025 固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究 uu口服固令明显改善生活质量，不良生口服固令明显改善生活质量，不良生 活质量发生减少了活质量发生减少了3939；2 2年内生活年内生活 质量不良发生固令组为质量不良发生固令组为2626例，安慰剂例，安慰剂 组为组为4343例。例。 McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325 固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究 无 骨 相 关 时 间 发 生 率 60病人口服固令4年以上，服用时间长， 骨相关事件发生的改善更加明显 McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325 固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究 在早期无骨折骨髓瘤病人中，接受固令治 疗的中位生存期为59个月明显优于安慰剂 组的37个月 McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 325，2001 updated 高活性双膦酸盐对肾功能的影响 在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降（平均血清肌酐浓度 增加一倍），停药后，肾功能部分恢复 镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN) Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281