陈建华,小细胞肺诊断治疗指南及进展_ppt课件

小细胞肺诊断治疗指南及进展 湖南省肿瘤医院 陈建华 概述 l 全球每年新诊断肺癌患者约140万 小细胞肺癌占16% l 近30年来小细胞肺癌的发病率逐年降低 l 90%的小细胞肺癌患者是曾经或正在吸烟的患者 发病风险与吸烟的持续时间和吸烟强度有关 l 发达国家中，小细胞肺癌患者的中位确诊年龄68岁 多达31%为70岁或以上的高龄患者 Puglisi M, et al. BJC 2010; 102:629-638. NCCN指南的共识等级 分级证据水平共识等级 1高达成共识 2A较低达成共识 2B较低未达共识 3任何存在较大分歧 病理特征 l 95%来自肺,5%来自肺外(咽喉，食道，泌尿道） l 小圆细胞为主，也有椭圆，纺锤形，核大浆少，核深染。 有丝分裂象多见 l 免疫组化：免疫角蛋白，上皮膜抗原，胸腺转录因子表达 l 神经内分泌标志阳性：神经细胞稀醇化酶，神经细胞粘附 分子，突触素，嗜铬粒蛋白A 副瘤综合征 l Lambert-Eaton综合征（肌无力综合征） l 感觉神经病变 l 脑脊髓炎 l 促肾上腺皮质激素异常 l 抗利尿激素异常 l 低钠血症,血糖异常 局限期小细胞肺癌治疗 确认期（T1，T2A，N0）可手术切除。术后N0的辅助化 疗，N+的化疗加放疗 病理学肺门纵隔淋巴结+，没有手术的 1：PS0-2：化疗放疗同步。 2：PS3-4：部分（肿瘤原因）化疗+/-放疗，部分（非肿瘤 原因）个体化治疗，支持对症治疗 局限期小细胞肺癌治疗 超出T1T2A的局限期治疗： 1：PS0-2化疗放疗同步。 2：PS3-4部分（肿瘤原因）化疗+/-放疗，部分（非肿瘤原 因）个体化治疗，支持对症治 广泛期小细胞肺癌治疗 以化疗为主的综合治疗 转移部位没有症状的治疗： 1：PS0-2：联合化疗和支持治疗。 2：PS3-4，严重虚弱：个体化治疗，包括支持对症治疗和 化疗 脑转移无症状：全身化疗再脑放疗 脑转移有症状：先脑放疗再化疗,除非需要立即化疗的 广泛期小细胞肺癌治疗 上腔静脉压迫综合征 阻塞性肺不张 化疗+/-症状部位放疗 骨转移 脊髓压迫：先放疗压迫部位，再化疗，除非需要立即化疗 一线治疗后 l PR或CR：脑预防照射 l 稳定和PIC后：进入随访 l 进展：1、二线化疗 2、姑息治疗，症状部位放疗 3、临床试验 l 复发治疗：同进展患者的治疗 小细胞肺癌随访 l 第1年：1次/2-3m l 第2-3年:1次/3-4m l 第4-5年: 1次/4-6m l 5年：1次/年 l 新病灶出现按新原发肿瘤治疗 局限期小细胞肺癌化疗方案 广泛期小细胞肺癌化疗方案 小细胞肺癌二线化疗方案 小细胞肺癌二线化疗方案 l 2个月-3个月内复发且PS评分为0分-2分的患者可考虑应用 的药物为异环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、 伊立替康、托泊替康 l 2个月-3个月后至6个月内复发的可考虑应用托泊替康 （1级证据）、环磷酰胺联合阿霉素和长春新碱、吉西 他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、口服依托泊甙和长春瑞滨 l 6个月后复发的可考虑原方案 放疗在LD-SCLC中的治疗作用 Bayman NA, et al. Lung Cancer 2009; 63:307-314. 研究人数CT放疗(TD，每次量，时间) 5年 生存率 (%) 3-4级 食管炎(%) Jeremic 1997 103CE 54Gy，1.5Gy BID，W1-4 54Gy，1.5Gy BID，W6-9 30.0 15.0 15 13 Takada 2002 228PE 45Gy，1.5Gy BID，W1-3 45Gy，1.5Gy BID，10周后 23.7 18.3 9 4 Turrisi 1999 417PE 45Gy，1.5Gy BID，W1-3 45Gy，1.8Gy OD，W1-5 26.0 16.0 32 16 Bonner 1999 262PE 48Gy，1.5Gy BID，W13-14和W17-18 50.4Gy，1.8Gy OD，W13-18 22.0 21.0 12.3 5.3 CT：化疗；C：卡铂；E：依托泊苷 ；P：顺铂；TD：总剂量；BID：每天两次；W：周 放疗注意事项 l 放疗期间不用粒细胞刺激集落因子 l 两肺 接受20GY剂量面积40% l 全肺总量的平均值20GY l 食道平均受量34GY l 脊髓受量41GY l 心脏受量60GY 1/3面积 受量45GY 2/3面积 受量40GY 100%面积 小细胞肺癌副瘤征的治疗 l Cushings综合征治疗：抗肿瘤 抗肿瘤治疗前尽力控制 酮康唑 l 抗利尿激素异常:抗肿瘤治疗 限制液体入量 盐水输入 去甲金霉素 小细胞肺癌患者的预后 一般状况，伴随症状，能否接受化疗，年龄 局限期 (LD-SCLC) 广泛期 (ED-SCLC) 中位生存期 (月 ) 14-209-11 生存率-2年 (%)20-405 Puglisi M, et al. BJC 2010; 102:629-638. 小细胞肺癌治疗进展 局限期小细胞肺癌治疗进展 l SCLC的一线治疗： CPT-11 65 mg/m2和DDP 30 mg/m2 d1,d8 放化疗同步IP方案:CPT-11 60 mg/m2和DDP 30 mg/m2， d1,d8 l 中位生存期为34.2个月，1年和2年的生存率分别为89.1% 和60.9% l 指南尚未推荐IP方案应用于局限期SCLC的治疗。 广泛期小细胞肺癌治疗进展 l 蒽环类药物:沙柔比星是第三代蒽环类 沙柔比星（sabarubicin）联合DDP一线治疗广泛期SCLC 沙柔比星80 mg/m2及DDP 80 mg/m2 d1 l 中位总生存期（ OS）和肿瘤进展时间（ TTP）为11.6个 月和6.5个月， l 主要不良反应胃肠道（84%）和血液系统（76%）。在I 期和II期研究中仅1例患者出现2级心力衰竭（2.4%）,1例 患者出现2级心动过速（2.4%) l 沙柔比星联合DDP一线治疗广泛期SCLC最大耐受剂量为 沙柔比星80 mg/m2和DDP 80 mg/m2，该方案一线治疗 广泛期SCLC是安全有效的 广泛期小细胞肺癌治疗进展 l 氨柔比星（amrubicin）单药或联合DDP对照足叶乙 甙（VP-16）联合DDP方案（EP）一线治疗广泛期SCLC l 随机分为3组，1、氨柔比星45mg/m2第1天-第3天 2、DDP 60 mg/m2第1天联合氨柔比星40 mg/m2第1天-第3 天使用， 3、VP-16 100 mg/m2第1天-第3天联合DDP 75 mg/m2第 1天使用， 均3周为1周期，有效率分别为61%、77%和63% l 氨柔比星联合DDP显示了最高的有效率。沙柔比星与氨柔 比星均有较好的心脏安全性和疗效 广泛期小细胞肺癌治疗进展 l 巩固放疗治疗广泛期SCLC的II期研究 l 化疗后巩固胸部放疗对化疗有效者 l 广泛期SCLC具有较好耐受性并能降低胸部复发率。 l 胸部放疗在局限期SCLC中有明确作用，但在广泛期 SCLC中的作用有待进一步评价。 广泛期小细胞肺癌治疗进展 l 化疗联合生长抑素类似物 l 初治的生长抑素受体阳性入组，化疗方案为紫杉醇190 mg/m2 联合卡铂（AUC为5.5），均为第1天使用，最多 达8个周期 l 化疗结束48 h后用兰瑞肽（lanreotide）治疗，A组（30例 ）为兰瑞肽30 mg，B组（40例）为兰瑞肽60 mg，C组（ 对照组，44例）仅接受单纯化疗 l 结果3组患者血液学毒性及非血液学毒性方面均无差异。A 组在生存期上与B组有统计学差异，在局限期患者中A组 与B组及对照组均有统计学差异 l 生长抑素类似物可与化疗联合治疗生长抑素受体阳性 小细胞肺癌二线治疗进展 l SCLC的二线治疗: l 吡铂是一种为了克服铂类药物耐药而新合成的铂类化合物 l 吡铂（picoplatin）联合最佳支持治疗与单独支持治疗对 难治性或6个月内进展的 l 氨柔比星 氨柔比星联合卡铂治疗难治性或复发SCLC患者 的研究。 l ABT-263 ABT-263是Bcl-2蛋白抑制剂，ABT-263每天口 服325 mg（前7天导入期剂量为150 mg），3周为1个周 期 小细胞肺癌靶向治疗进展 l 拓扑替康联合贝伐单抗 ：拓扑替康2.3 mg/m2第1、2、3 、4和5天使用，贝伐单抗15mg/kg第1天使用，21天为1个 周期。 l 中位PFS及OS分别为17.4周和31.6周，提高3个月PFS的 目标未达到，这种联合方案的边缘获益不能完全排除 l 贝伐单抗在SCLC中的应用有待进一步评价 小细胞肺癌靶向治疗进展 l Endurance恩度联合化疗治疗广泛 期 l EC方案+恩度 靶向药物治疗SCLC的疗效 Puglisi M, et al. BJC 2010; 102:629-638. 作者 靶向 药物 联合 方案 目标患者分期 样本 大小 RROS/PFS(月)结论 抗血管生成剂 Sandler 2007 Ready 2007 贝 伐 单 抗 顺铂/依托泊 苷 伊立替康/顺 铂 ES，未治疗 ES，未治疗 II II 64 72 OR 69% CR 3% PR 71% 6月PFS： 33% OS：11.7 情况好转 主要终点 未达到 Jalal 2008 紫杉醇复发，敏感II34 PR 11% SD 55% OS：21周 积极方案 Pujol 2007 沙利 度胺 PCDE ES；PCDE2 缓解后 III119- OS： 11.7/8.7 (NS) 沙利度胺 不能提高 生存率 Lee 2008 卡铂/依托泊苷 ES和LS， 未治疗 III724- OS： 10.2/10.5 (NS) 沙利度胺 不能提高 生存率 RR：缓解率；PR：部分缓解率；SD：病情稳定；OS：总生存；PD：疾病进展；ES：早期； LS：后期； PFS：无进展生存；CR：完全缓解；PCDE：依托泊甙+顺铂和环磷酰胺+40-表阿霉素；S：敏感；R：耐药 NS：差别无显著意义；PCI：预防性头颅照射；TRT：胸部放射治疗；OR：总缓解率； 靶向药物治疗SCLC的疗效 Puglisi M, et al. BJC 2010; 102:629-638. 作者靶向 药物 联合方案目标患者分期 样本 大小 RROS/PFS(月)结论 TKI Dy 2005 伊马 替尼 - 复发，耐药/ 敏感 c-Kit + II29 无PR 无SD OS：R：3.9 S：53 无临床活 性 Krug 2005 - 复发，耐药/ 敏感 c-Kit + II12 无PR 无SD OS：2无临床活 性 Johnson 2003 ES；复发为 治疗；敏感 II19 无PR - 无临床活 性 Schneide r 2006 II14 无PROS：10 疾病稳定 性难以维 持 Spigel 2007 卡铂/ 伊立替康 ES；未治疗II69PR 66%OS：8.4 单独化疗 疗效无提 高 Moore 2006 吉非 替尼 复发，耐药/ 敏感 II19 无PR 10% SD OS：206天 无临床活 性 RR：缓解率；PR：部分缓解率；SD：病情稳定；OS：总生存；PD：疾病进展；ES：早期； LS：后期； PFS：无进展生存；CR：完全缓解；PCDE：依托泊甙+顺铂和环磷酰胺+40-表阿霉素；S：敏感；R：耐药 NS：差别无显著意义；PCI：预防性头颅照射；TRT：胸部放射治疗；OR：总缓解率； 靶向药物治疗SCLC的疗效 Puglisi M, et al. BJC 2010; 102:629-638. 作者 靶向 药物 联合 方案 目标患者 分 期 样本 大小 RR OS/PFS (月) 结论 抗血管生成剂 Gitlitz 2008 索拉非尼- 复发(铂类治疗 ) II81 PR 4% SD 32% 7，S 5，R 临床活 性 Ramalinga m 2008 Cideranib (ZD2171) - 复发(铂类治疗 ) II25 PR：1人 SD：9人 PFS 1.2 无临床 活性 Arnold 2007 凡德他尼 (ZD6474) - ES和LS， 未治疗 若一线治疗无 PD，铂类治疗( 和PCI/TRT) II107- PFS和OS NS 维持治 疗无疗 效 RR：缓解率；PR：部分缓解率；SD：病情稳定；OS：总生存；PD：疾病进展；ES：早期； LS：后期； PFS：无进展生存；CR：完全缓解；PCDE：依托泊甙+顺铂和环磷酰胺+40-表阿霉素；S：敏感；R：耐药 NS：差别无显著意义；PCI：预防性头颅照射；TRT：胸部放射治疗；OR：总缓解率； 靶向药物治疗SCLC的疗效：维持治疗 Rossi A, et al. Clinical Lung Cancer 2008; 9(5):271-279. 研究研究阶段研究人群治疗患者数量中位OS (月) Shepherd 2002 IIILD和ED的OR 马马司他 vs. 安慰剂 266 266 9.3 9.7 Giaccone 2005 IIILD的CR 米妥莫单疫苗抗 vs. 安慰剂 257 258 14.3 16.34 Arnold 2007 IILD和ED的OR 凡德他尼 vs. 安慰剂 53 54 10.6 11.9 Pujol 2007 IIIED的OR 沙利度胺vs. 安慰剂 49 43 11.7 8.7 Lee 2007 IIILD的ED 沙利度胺vs. 安慰剂 365 359 10.2 10.5 Pandya 2007 IIED的OR 每周Temsir