恶性淋巴瘤的研究ppt课件

恶性淋巴瘤分类研究进展 泰山医学院附属医院肿瘤科 张本华 定义 n恶性淋巴瘤（malignant lymphoma ML）是来源于淋巴网状组织与免疫关系密切 的恶性肿瘤； n是一组高度异质性的肿瘤； n主要发生于淋巴结，也可发生淋巴系统外的 器官如肺脏、肝脏、胃肠道和中枢神经系统 等。 2008年新的分类 n2008年WHO发布新的分类，与2001年WHO 分类比较，淋巴瘤的分类更频繁复杂了。 n除了霍奇金淋巴瘤、组织细胞肿瘤、树突状细 胞肿瘤、肥大细胞增生性疾病外，仅非霍奇金 氏淋巴瘤就分为60多个类型。 n这对血液病理学家和肿瘤血液科临床医师来 说，如何正确的诊断和治疗淋巴瘤，是一个新 挑战。 分类依据 n是形态学 n免疫组织化学 n分子生物学 n回顾淋巴瘤研究的历史，早年对非霍奇金淋 巴瘤的认识和分类非常简单，基本框架为： n 结节型淋巴瘤(巨滤泡性淋巴瘤) n 弥漫型淋巴瘤 n 小细胞性(淋巴细胞性淋巴瘤) n 大细胞性(淋巴母细胞瘤) 霍奇金病的组织学分型（Rye会议，1966 ） 非霍奇金淋巴瘤的组织学分类（ Rappaport，1966） 功能分类（Lukes 和Collins,1975 ） nU细胞型、T细胞型、B细胞型； n是依免疫学分型为基础，反映了对淋巴细胞功 能及类型认识的进步； n需要一定的设备和技术条件； Kiel分类（德国，1978） 低度恶性 B 细胞型淋巴瘤：淋巴细胞性，淋巴浆细胞性，生发中心 母/生发中心细胞性。 T 细胞型淋巴瘤：淋巴细胞性，小曲核细胞性，血管免疫母 细胞淋巴结病样，区淋巴瘤，多形性小细胞性。 高度恶性 B 细胞型淋巴瘤：生发中心母细胞性，免疫母细胞性，大细 胞 间变性，Burkitt淋巴瘤，淋巴母细胞性。 细胞型淋巴瘤：多形性大中型细胞性，免疫母细胞性， 大细胞间变性，淋巴母细胞性。 非霍奇金淋巴瘤的国际工作分型 (IWF，1982) n n恶性程度 病理组织学特点 n n低度 n A小淋巴细胞型(可伴浆细胞样改变) n B滤泡性小裂细胞型 n C滤泡性小裂细胞与大细胞混合型 n中度 n D滤泡性大细胞型 n E弥漫性小裂细胞型 n F弥漫性小细胞与大细胞混合型 n G弥漫性大细胞型 n H免疫母细胞型 n高度 n I淋巴母细胞型(曲折核或非曲折核) n J小无裂细胞(Burkitt或非Burkitt淋巴瘤) n其他 毛细胞型、皮肤T细胞型、髓外浆细胞瘤、不能分 型 n1982年以美国NCI牵头组织欧洲和美国多 位病理学和临床专家讨论研究，提出了“恶 性淋巴瘤工作分型”(Woring Formulation)，原意是各家分类体系很难 比较其优劣，因此提出一个工作分型作为 互相传译的工具。但自工作分型提出后， 多数学者直接运用此一分型体系并沿用多 年，对恶性淋巴瘤的统一命名和国际交流 起到重大的推动作用。 n“工作分型”虽然简单明了，易于掌握，但自 1982年沿用十多年后，大多数学者认为它 存存较大缺陷，既不能阐明细胞的来源(源 自B细胞或T细胞)，又不能涵盖许多临床所 见的病例。因此，以欧洲和美国专家为主( 实际上也有少数亚洲学者参加)经过大系列 病例研究和讨论，于1997年发表了“欧美 改良分型”或称REAL分型(Revised European and American Lymphoma classification)。经过几年的临床试用趋于 成熟后，于2001年由WHO发布了淋巴瘤 2001年分型。 “欧美改良分型”(REAL分型,1997) n惰性淋巴瘤（低危） n滤泡性淋巴瘤（I、II级中危III级）结外边缘区B细胞 淋巴瘤MALTomaB慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞 淋巴瘤结内边缘区B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤 n侵袭性淋巴瘤（中危） n弥漫性大B淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤纵 隔大B细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 n高度侵袭性淋巴瘤（高危） nBurkitts 淋巴瘤前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 n其他淋巴瘤 nREAL分型开始发布时，由于远比工作分型 复杂，而且种类显著增多(非霍奇金淋巴瘤 约30多种类型)，曾遭到不少临床医师的质 疑或反对，认为如此复杂的分类，其可行性 值得怀疑。至2001WHO正式发布时，特别 是迄今经过约10年的临床应用实践，证明此 分型系结合临床、形态学、表型和基因学特 征，其所列的各个类型的确属于独特的不同 疾病实体，各有其独特的临床规律并基本上 有利于指导治疗，故已得到普遍的接受。 nWHO 2008分型在2001年分型的基础上更加 复杂化，类别几乎又翻了 番，应如们解读? 临床可行性如何?是否能得到病理学家和临床 医师的认可? n 综观WHO2008分类，虽然类型几乎翻番 ，但整体上仍分为B细胞肿瘤、T细胞肿瘤和 NK细胞肿瘤三大类。但在各类别中，又增加 了许多亚型或变异型。以临床最常见的弥漫 大B绑胞淋巴瘤来说，WHO2008分类又分出 以下亚型： n原发于纵隔的弥漫大B细胞淋巴瘤 n 血管内弥漫大B细胞淋巴瘤 n 富含T细胞的弥漫大B细胞淋巴瘤 n EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 n 渗出性弥漫大B细胞淋巴溜 n 原发性表皮弥漫大B细胞淋巴瘤 n 中枢神经原发性弥漫大B细胞淋巴瘤 n 慢性炎症相关弥漫大B细胞淋巴瘤 n 未分型B细胞淋巴瘤(向于弥漫大B型与Bukitt型之间) n 等等。 n如此复杂分型的可行性及合理性，也像REAL 分型一样，应通过临床应用实践的检验。最 为关键的是，这些众多的亚型或变异型，究 竟仅仅是病理医师在诊断中发现的形态学变 异，还是确有各自不同发展规律和治疗反应 的Disease Entity。如果确属不同的 Disease Entity，则不论多么繁复，分别 列型就确有其必要。不同亚型是否属于不同 的Disease Entity，最终决定于各亚型是 否具有不同的基因异常。 n目前初步研究认为，弥漫大B淋巴瘤(DLBCL)确 实具有基因异质性。高达50%的DLBCL存在染 色体易位，这些染色体易位可能各不相同。不同的 体细胞基因突变可产生不同的融合基因。例如：原 发于纵隔的DLBCL往往具有特异性的基因异常， 如含有JAK2(9q16)和REL(2p16)位点的9q及 2p染色体异常。目前对淋巴瘤的基因谱和分子信 号研究还很不充分。可以预期，通过对淋巴瘤深入 的基因组学研究，将为其亚型分类作出更清晰的了 解。 nWHO2008分类极可能确实反映了淋巴瘤不同的基 因异常而区分的复杂分类。 n我们应该积极学习该新的分类体系，并积累资料， 逐渐了解各不同型别的临床发展规律，为淋巴瘤的 个体化治疗，从而提高总体疗效而努力探索。 n 我国淋巴瘤的另一特点，是T细胞淋巴瘤及NK细 胞淋巴瘤所占比例高于西方同家，因此，对T细胞和 NK细胞淋巴瘤的诊断与治疗应有更多的关注。过去 ，对T/NT细胞 n淋巴瘤的诊治缺乏经验，在NCCN的Guideline中全 为空白，去年开始，已列入T细胞淋巴瘤的临床指南 。本专辑主要讲解了B细胞淋巴瘤及相关疾病的治疗 进展。读者在本专辑讨论的内容外，也应该关注 T/NK细胞的研究进展。 2001年WHO淋巴瘤分类非霍奇金恶 性淋巴瘤（NHL） B细胞淋巴瘤 n1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL ） n 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) n3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL） n4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） n 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/- 绒毛状淋巴细 胞（SMZL） n 6、毛细胞白血病（HCL） n 7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL） n 8、MALT型节外边缘区B 细胞淋巴瘤（ MALT-MZL） n9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤，+/- 单核细 胞样B 细胞（MZL） n10、滤泡淋巴瘤（FL） n11、套细胞淋巴瘤（MCL） n12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL） n13、伯基特淋巴瘤（BL） T/NK细胞淋巴瘤 n1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T- ALL/T-LBL） n2、母细胞性NK细胞淋巴瘤 n3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T -PLL） n4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL） n5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） n6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） n7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） n8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） n9、肝脾T细胞淋巴瘤 n10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 n11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征 (MF/SS) n12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B 细胞, 原发性皮肤型 n13、周围T细胞淋巴瘤(PTL) n14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL) n15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非 B细胞, 原发性全身型 霍奇金淋巴瘤（HL）分类 n1、结节性淋巴细胞为主HL n2、经典型霍奇金淋巴瘤 n（1）、淋巴细胞为主型（LP） n（2）、结节硬化型（NS） n（3）、混合细胞型（MC） n（4）、淋巴细胞消减型（LD） 2008年WHO淋巴瘤新分类 一、前驱肿瘤（PRECURSOR NEOPLASMS） 1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤（BLASTIC PLASMACYTOID DENDRITIC CELL NEOPLASM ），以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。 2、谱系未定的急性白血病（ACUTE LEUKEMIAS OF AMBIGUOUS LINEAGE） 急性未分化白血病（ Acute undifferentiated leukaemia ，AUL) 混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常（ Mixed phenotype acute leukaemia ，MPAL) (+/- recurrent genetic abnormalities) 二、前驱淋巴性肿瘤（PRECURSOR LYMPHOID NEOPLASMS） 1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型（B Lymphoblastic Leukaemia/Lymphoma, not otherwise specified） 2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL（B- lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged，（ B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged ） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged(ETV6- RUNX1)， （B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged (ETV6-RUNX1)） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hyperdiploidy） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hypodiploidy (Hypodiploid ALL)） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)，（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH) ） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3); (E2A- PBX1;TCF3/PBX1)，（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(1;19)(q23；p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)） 3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma） 三、成熟B细胞淋巴瘤 1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴 瘤 2、B-前淋巴细胞性白血病 3、脾边缘带淋巴瘤 4、毛细胞白血病 5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类 6、淋巴浆细胞淋巴瘤 7、重链病 8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤 9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴 瘤（MALT淋巴瘤） 10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 11、滤泡性淋巴瘤 胃肠道滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 “原位”滤泡性淋巴瘤 12、结内边缘带B细胞淋巴瘤 13、套细胞淋巴瘤 n14、弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型 T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤 脓胸相关淋巴瘤 慢性骨髓炎相关淋巴瘤 植入物相关淋巴瘤 原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤 淋巴瘤样肉芽肿 原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型 浆母细胞性淋巴瘤 原发渗漏性淋巴瘤 ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤 n15、伯基特淋巴瘤 16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋 巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇 金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 n四、成熟T/NK细胞淋巴瘤 1、T前淋巴细胞白血病 2、T大颗粒淋巴细胞白血病 3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患 4、侵袭性NK细胞白血病 5、成人T细胞白血病/淋巴瘤 6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童 ） 儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（ 与慢性活动性EBV感染相关） 种痘水疱病样淋巴瘤 n7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 8、肠病相关T细胞淋巴瘤 9、肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂