固有免疫系统及其应答ppt课件

固有免疫系统及其应答 固有免疫（innate immunity）：是生物在长期 种系进化过程中形成的一系列防御机制，又称天然 免疫（natrual immunity）或非特异性免疫（non- specific immunity）。 固有免疫系统（innate immune system）主要 组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。 特点：该系统在个体出生时即具备，可对侵入 的病原体迅速产生应答，发挥非特异性抗感染效应 ，亦可清除体内损伤，衰老或畸变的细胞，并参与 适应性免疫应答。 天然免疫系统 “免疫军”的常规部队 Elie Metchnikoff 1845-1916 Nobel Prize in 1908 第一节 组织屏障及其作用 1、皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 物理屏障(机械阻挡、纤毛运动) 化学屏障（分泌杀菌物质） 微生物屏障（菌群拮抗作用） 2、体内屏障 血-脑屏障（软脑膜+脉络膜+脑毛细血管+星状胶 质细胞） 血胎屏障（母体子宫内膜的基蜕膜+胎儿绒毛膜 ） 第二节 固有免疫细胞 1、吞噬细胞 中性粒细胞（野战细胞） 单核吞噬细胞（常住边防细胞） 2、树突状细胞（工程兵细胞） 3、自然杀伤细胞 (机动兵细胞) 4、NKT细胞 5、T细胞 6、B-1细胞 7、肥大细胞（哨兵部队） 8、嗜碱性粒细胞 9、嗜酸性粒细胞 单核吞噬细胞 (mononuclear phagocytes) 中性粒细胞(neutrophils) 血液 : 单核细胞 (monocytes) 组织器官 :巨噬细胞 ( macrophages) 分类 定居的巨噬细胞 游走的巨噬细胞 库普弗细胞 小胶质细胞 破骨细胞 被膜下窦巨噬细胞 髓样巨噬细胞 胸腺巨噬细胞 吞噬细胞 1、巨噬细胞表面受体及其 识别的配体 （1）模式识别受体(pattern -recognition receptors-PRR ）：指单核/ M和DC等固 有免疫细胞表面或胞内器室 膜上能够识别病原体某些共 有特定分子的受体。 包括甘露糖受体、清道夫受 体、Toll样受体。 血清中还存在分泌型模式识 别受体（sPRR），主要包 括甘露聚糖结合凝集素（ MBL）和C-反应蛋白（ CRP）等急性期蛋白。 （2）病原相关模式分子 （pathogen-associated molecular patterns- PAMP）： 即PRR识别结合的配体，是病原体及其 产物共同的、某些高度保守的特定分子结构 。主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的脂磷壁酸 和肽聚糖、细菌和真菌的甘露糖、细菌或病 毒非甲基化CpG DNA和病毒双股/单股RNA 等。 CL CL CL CL CL CL CL CL F2 NH2 CRD COOH S S COOH COOH HOOC NH2NH2 2HN S 甘露糖受体 清道夫受体 甘露糖受体(mammose receptorsMR)：能与广泛表达 于病原体（如分枝杆菌等）细胞 壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露 糖和岩藻糖残基结合，介导吞噬 或胞吞作用。 清道夫受体（scavenger receptorsSR）：可识别乙酰化 低密度脂蛋白、G-脂多糖（LPS ）、G+菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸 （凋亡细胞重要表面标志），从 而参与对某些病原体、衰老红细 胞和凋亡细胞的清除。 Toll样受体（Toll like receptors, TLR）：已确认有11 个家族成员，可分为两类，即表 达于细胞膜上的TLR1、2、4、5 、 6和表达于胞内器室如内体/吞 噬溶酶体膜上的TLR3、7、8、9 。前者主要识别病原微生物表面 某些共有特定的分子结构，如G+ 菌的肽聚糖、磷酸和G-菌的鞭毛 蛋白等。 表达于巨噬细胞表面的TLR如下 ：TLR2，主要识别G+菌的肽聚 糖、和磷壁酸等；TLR4，主要 识别G-菌的脂多糖（LPS）、G+ 菌磷壁酸和热休克蛋白60（ HSP60）。 (3)调理性受体（opsonic receptors）：巨噬细胞表面参 与调理作用的受体主要包括 IgG Fc受体(FcR)和补体受体 （C3bR、C4bR）。 (4)细胞因子受体（cytokine receptors ）：MCP-1R和巨噬 细胞炎症蛋白-1 /受体（MIP -1 / R）等趋化因子受体，在 相应趋化因子作用下，可募集 至感染或炎症部位。巨噬细胞 表达IFN-、M-CSF、GM- CSF等细胞因子受体，通过与 相应细胞因子结合而使巨噬细 胞活化。 吞噬细胞的生物学功能 识别、清除病原体等抗原性异物 参与和促进炎症反应 杀伤肿瘤和病毒感染等靶细胞作用 加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 参与免疫调节 分泌 IL-1 IL-6 IL-12 TNF- IL-8 GM-CSF 细胞因子酶其它因子 杀伤 肿瘤细胞 抗原 呈递作用 前列腺素 白三烯 补体成分 纤维蛋白 结合蛋白 凝血因子 溶菌酶 酸性水解酶 赖氨酸酶 酯酶 胶原蛋白酶 弹性纤维蛋白酶 伤口修复 吞噬并杀伤 病原微生物 N N 1 2 3 N 病 原 菌 的 吞 噬 与 杀 伤 识别 吞噬消化 吞噬细胞通过调理素受体和特征受体识别细菌（左），随之 细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体（中），与溶酶体 结合为吞噬溶酶体右，其中的细菌随后被消化。 Natural Killer cells (NK 细胞) ualso known as large granular lymphocytes (LGL) ukill infected and malignant cells uare identified by the presence of CD56 & CD16 and absence of CD3 uactivated by IL2 and IFN- to become LAK cells uantibody dependent cell- mediated cytotoxicity ADCC NK细胞杀伤作用的机制 1、穿孔素/颗粒酶途径 2、Fas/FasL途径 活化后NK细胞（FasL）靶细胞（Fas）形成Fas三聚体 胞浆内的死亡结构域(DD)相聚成簇与Fas相关死亡结构域 蛋白(FADD)结合募集和激活caspase8 caspase8级联反应 导致靶细胞凋亡。 3、TNF-/TNFR-1途径 TNF靶细胞（I型TNF受体）结合形成TNF-R三 聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇激活caspase8导 致靶细胞凋亡。 MHC-I+ 细胞 NK NK 杀 伤 不 杀 伤 MHC-I- 细胞 KIR （A）（B） 两 种 NKCR 的 不 同 功 能 MHC-I 1.识别HLA-I类分子的活化或抑 制性受体 根据其结构不同可分为以下两类 ： （1）杀伤细胞免疫球蛋白样受 体(killer immunoglobulin-like receptor，KIR)， KIR2DL和KIR3DL，含免疫受 体酪氨酸抑制基序(ITIM)，属抑 制性受体，可转导活化抑制信号 KIR2DS和KIR3DS，其胞浆区可 与免疫受体酪氨酸活化基序 (ITAM)的DAP-12同源二聚体分 子非共价结合，属活化性受体。 （2）杀伤细胞凝集素 样受体(killer lectin-like receptor,KLR)：CD94 本身无转导信号的功能 。 CD94/NKG2A (胞浆内 含ITIM基序)异二聚体 可转导抑制性信号。 CD94/NKG2C可通过 NKG2C可与含ITAM基 序的DAP-l2同源二聚体 分子非共价结合，而实 现对活化信号的转导。 MHC-I+ 细胞 NK NK 杀 伤 不 杀 伤 MHC-I- 细胞 KIR （A）（B） 两 种 NKCR 的 不 同 功 能 MHC-I NKT细胞 主要分布于骨髓、肝脏和胸腺，脾脏、淋巴结和外周血有少量的分布 表面标记：NK1.1（mouse) 或NKR-P1A（CD161,human）、TCR/、多为CD4-CD8 - 识别的配体是糖脂及脂类抗原（CD1呈递） 存在着胸腺内和胸腺外（肝脏）两种发育途径 功能：细胞毒、免疫调节 T细胞 主要分布：粘膜和上皮组织中 人类肠粘膜IEL中T细胞约占10-37% （ intraepithelial lymphocytes，IEL） 粘膜免疫中起重要作用 外周血中仅占CD3+T细胞的1-5% 存在于皮肤组织、阴道/尿道粘膜组织及肠粘膜组织中的T细胞群体各具单一特异性 抗原受体，它们只对某种共同抗原产生应答。因此，就功能而言， T细胞应属非特 异免疫细胞，而不是特异性免疫细胞。 T细胞的生物学功能 表达TCR (T cell receptor，TCR) 缺乏多样性 多为CD4-、CD8-双阴性T细胞 抗感染、抗肿瘤作用 杀伤机制与CD8+T细胞基本相同 （ HSP ） 脂类抗原 病毒蛋白 分枝杆菌非肽分子 heat-shock protein TCR Target cell B1细胞 主要分布于腹腔、胸腔和肠壁固有层中 抗原识别谱狭窄 产生的抗体，可对多种细菌和多种变性自身抗原起作用，缺乏严格特异性 在机体抗感染免疫和维持自身稳定过程中具有重要作用 Y mIgM CD5+ 细菌表面共有的TI-2型多糖抗原，如肺炎球菌荚膜多糖 G-菌表面共有的TI-1型多糖抗原，如脂多糖 某些变性的自身抗原，如变性Ig、ssDNA 粒细胞（Granulocyte） 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 嗜硷性粒细胞 （Neutrophil） （Eosinophil） （Basophil） antigen FcRI 肥大细胞（mast cells） 分布 黏膜和结缔组织中，特别是这些组 织部位的血管、淋巴管、神经末梢和腺 导管周围。 激活 病原微生物，如LPS，N-甲酰肽等 补体成分， 如C3a、C3a和C4a 神经末梢释放的P物质 FcRI 作用 释放胞浆内颗粒内容物（炎性介质 ） 启动局部炎症反应。 第三节 固有体液免疫分子及其主要作用 一、补体系统 补体(complement)是最为重要的类天然 免疫分子。在机体早期抗感染免疫应答中具有十 分重要的意义。当病原体特异性抗体产生后，侵 人体内的病原体与相应抗体结合后,可激活补体 ，形成MAC ，产生溶菌和促进病原体清除等抗 感染免疫效应。 二、细胞因子 介导趋化作用的细胞因子 介导炎症反应的细胞因子 介导抗肿瘤作用的细胞因子 介导抗病毒作用的细胞因子 TH1 Mj IL- 4 骨髓基质细胞 IL-1 IL- 6 IL-7 SCF 造血干细胞 IL-1 IL- 6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF 单核细胞 TH2 B 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 IL-1 IL-8 TNF-a IL-1 TNF-a IL-10 IL- 4 IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-b IL-4 IL-5 IL-6 IL- 13 IL-10 TGF-bIL-4 IL-4 内皮细胞 IL-4 Tc IL-4 IL-2 IFN-g IL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞 IFN-g IL-2 IL-2 IFN-g IL-2 IL-2 IL-12 G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12 IL-1 TNF-a TGF-b PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞 纤维母细胞 下 丘 脑 IL-1 TNF-a M-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-a IL- 4 IL- 6 IL- 4 溶菌酶 溶菌酶（lysozyme）是一种不耐热的碱性蛋 白质，主要来源于吞噬细胞。能够裂解G+菌细胞 壁中N-乙酰葡萄糖胺与N-乙酰胞壁酸之间的-1 ，4糖苷键，使细胞壁的重要组分肽聚糖破坏， 从而导致菌细胞溶解破坏。 三、抗菌肽及酶类物质 防御素(defensin)是一组耐受蛋白酶的一类富 含精氨酸的小分子多肽，对细菌，真菌和某些有 包膜病毒具有直接杀伤作用。 防御素 三、抗菌肽及酶类物质 乙型溶素 乙型溶素（-lysin）是血清中一种对热较稳 定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放，故 血清中乙型溶素的浓度显著高于血浆中的水平。 乙型溶素可作用于G+菌的细胞膜，产生非酶性破 坏效应，但对G-菌无效。 三、抗菌肽及酶类物质 天然免疫分子 识 别 对 象 效 应 溶菌酶细菌胞壁的糖肽 消化细菌胞壁 甘露糖结合蛋白（MBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物； 蛋白及脂多糖 激活补体 C反应蛋白（CRP） 细菌表面多糖及 致敏微生物； 磷酯胆碱 激活补体 补体与细胞及微生物表 杀伤靶细胞； 面的糖及蛋白质共 趋化炎症细胞等 价结合 LPS结合蛋白（LBP）LPS 促进LPS与CD14结合 可溶性CD14 LPS 促进细胞与LPS结合 天然免疫系统的可溶性分子举例 第四节 固有免疫应答 （一）固有免疫应答 （innate immune response）：是指体 内固有免疫细胞和固 有免疫分子识别、结 合病原体及其产物或 其他抗原性异物后， 被迅速活化，并产生 相应生物学效应，从 而将病原体等抗原性 异物杀伤、清除的过 程。 天然免疫系统的调节 补体 膜攻击单位 病毒 C3b C3b NK细胞 活化NK细胞 活化巨噬细胞 巨噬细胞 细菌 调理 杀伤 杀伤 调理 杀伤 杀伤 杀伤 IFN-, 吞噬 吞噬 IFN- LPS IL-12， TNF 病毒感染 细胞 肥大细胞 激活 炎症 Innate ImmunityAdaptive Immunity Characteristics of Innate and Adaptive Immunity Antigen independent No time lag Not antigen specific No Immunologic memory Antigen dependent A lag period Antigen specific Development of memory Innate ImmunityAdaptive Immunity Components of Innate and Adaptive Immunity skin, placenta，gut Villi, lung cilia,etc many protein and non-p