胃癌化疗--梁万霞

胃癌 阜阳市肿瘤医院 梁万霞 胃癌：流行病学资料 u在全球范围内，所有恶性肿瘤中胃癌的发病率由原 来的第二位降到第四位，死亡率仅次于肺癌占第二 位。 u胃癌有明显的地理差别，不同的国家和地区差异很 大，以北美、欧洲下降最明显. u我国部分县市有下降趋势，但不少县市还有上升趋 势 。我国每年新诊病人30万，而死亡超过16万， 占恶性肿瘤死亡的23.03%. 胃癌：流行病学资料 地理分布： u胃癌高发区在北半球多在高纬度地 区，距赤道 越远发病率愈高，在南半球，在海拔较高的地 区为高发。 u另外，与土壤有关，如泥炭土壤地带居民比沙 地或粘土地居民死亡率高，旧火山地区、酸性 土壤地区胃癌高发等。 胃癌：流行病学资料 人群分布： u 35岁以下较低，35岁以上迅速升高，55-70岁 之间为高峰。近年来，胃癌的发病年龄具有明 显的年轻化趋势。 u 胃癌男女之比2：1，癌的部位性别比有差 异 ，部位愈高差别愈大，如贲门为4：1，幽门区 癌为1.5：1。 u与城乡（多报道农村多于城市）、民族等有关 。 胃癌：流行病学资料 流行因素： u环境因素可能是胃癌发生和流行的主要原因 u饮食（某些致癌物如N-亚硝酸化合物、苯并芘） u胃腺体萎缩 u胃液PH值升高 u幽门螺旋杆菌感染（持久的炎症-癌前疾病） uEB病毒感染 u另外与吸烟、心理因素、微量元素、遗传因素等 也有关,胃癌有家庭性聚集的倾向。 胃癌：临床特点 uu三高三高: : 发病率高（发病率高（303070/1070/10万）万）, ,转移率高（转移率高（ 50%50%）, ,死亡率高（死亡率高（30/1030/10万）。万）。 uu三低三低: : 早期诊断率低（早期诊断率低（10%10%）, ,根治性切除率根治性切除率 低（低（50%50%）, ,五年生存率低（五年生存率低（50%50%）。）。 解剖学 u 起自胃食管结合部，止 于幽门，近端紧靠膈肌 称为贲门，其余部分为 胃体和胃窦，幽门为一 肌性环，控制食物从胃 流入十二指肠的球部。 u 组织学上,胃壁分5层， 黏膜层、黏膜下层、肌 层、浆膜下层和浆膜层. 二、病理及分类 胃癌的癌前状态 u癌前疾病: 是指与胃癌有相关关系的胃 良性疾病，有发生胃癌的危险性，但不 是必然癌变或是这些疾病的最终归宿。 u癌前病变是指有转化为癌的病理变化。 胃癌的癌前状态 胃癌的癌前疾病有： u慢性萎缩性胃炎（10年以上 随访，其癌变率可达10%， 好发于胃窦部） u胃息肉（炎性息肉0-5%，和 腺瘤性息肉60%） u胃溃疡（0.4%-3.2%） u残胃（1-5.5%） 胃癌的癌前状态 胃癌的癌前病变： u胃黏膜的肠上皮化生（胃的固有黏膜上皮及胃 底腺、贲门腺、幽门腺转变为肠上皮细胞的现 象，肠上皮化生伴发胃癌者达60-100%） u异型上皮化生（是胃黏膜腺管结构及上皮细胞 失去正常的状态出现异型性改变，形态上与再 生及单纯性增生不同。组织上界于良恶性之间 的交界性病变） 大量实践证明，胃癌的预后的好坏不是取决于 癌的面积，而是取决于癌的浸润深度，癌组织 浸润越深，其淋巴结转移、腹膜种植转移、器 官转移越多，预后较差。胃癌分为： 早期胃癌 ,进展期胃癌 胃癌分类 胃癌分类 早期胃癌：癌组织浸润深度限于黏膜层或黏膜下 层者，不论癌灶面积大小或有无淋巴结转移者。 (这里值得注意的是早期胃癌的转移，除淋巴结转 移外，还可有脏器转移，最多见于肝脏，在全部胃 癌中仅占0.5%，常伴有脉管癌栓与淋巴结转移。) 胃癌分类 进展期胃癌：当癌组织浸润达肌层，浆膜层或 浆膜外者称为进展期胃癌，又称中晚期胃癌。 u 癌组织超出黏膜下层侵入肌层为中期胃癌； u 病变达浆膜下层或超出浆膜层向外浸润至邻 近脏器或有转移为晚期胃癌。 Borrmann分型 进展期胃癌大体形态分类 u型结节型； u型溃疡限局型； u型溃疡浸润型； u型弥漫浸润型。 皮革胃：胃癌累及全胃致胃腔 缩窄、胃壁僵硬如革囊状。 进展期胃癌组织学分型： 世界卫生组织1979年提出的国际分类法,将胃癌 组织学分为常见的普通型与少见的特殊型。 u普通型有：乳头状腺癌；管状腺癌；低 分化腺癌；黏液腺癌；印戒细胞癌。 u 特殊类型癌主要有腺鳞癌；鳞状细胞癌； 类癌；未分化癌等。 胃癌的转移方式 最基本影响因素是胃癌的生物学特性及机体抗 肿瘤的防御机能两个方面。 1、直接蔓延：瘤肿向胃壁四周或深部浸润，可 直接浸入腹壁，邻近器官或组织。癌细胞也可 沿粘膜下层蔓延，向上侵犯食管下段，向下侵 及十二指肠。 胃癌的转移方式 2、淋巴道转移：是最主要的转移方式，早期胃 癌淋巴转移率可达10%，进展期胃癌淋巴结转 移率可达70%左右。多按淋巴引流顺序，由近 及远，由浅及深。有时可因淋巴道受阻出现逆 行转移。有时还可以出现跳跃式转移。具体的 机制是： 胃癌的淋巴结转移-淋巴结转移机制 1）癌细胞侵入淋巴管 癌细胞首先穿过上皮细胞基底膜和结缔组织间 隙，使癌细胞与毛细淋巴管内皮细胞紧密接触 ，随后癌细胞以阿米巴样运动穿过毛细淋巴管 内皮细胞间隙进入淋巴管。 胃癌的淋巴结转移-淋巴结转移机制 2）癌细胞在淋巴管内运行：癌细胞进入淋巴 管后，随流动着的淋巴液运行，并形成不同形 式的淋巴管癌栓，对于癌细胞间粘着性较强的 形成蔓延的连续性癌栓，粘着性较弱者，易于 分离的形成转移的漂浮性癌栓。连续性癌栓主 要见于巢生型及团生型胃癌，而漂浮性癌栓主 要见于弥生型胃癌，即印戒细胞癌及分化较低 的腺癌。 胃癌的淋巴结转移-淋巴结转移机制 3）癌细胞在淋巴结内形成转移灶：在淋巴管内 运行的癌栓到达局部淋巴结，先聚集于边缘窦 ，然后生长繁殖并破坏淋巴结结构，形成淋巴 结内转移癌灶。 胃癌血液转移 3、血液转移：多发生晚期（64%）。癌细胞通 过血行播散到肝（40%）、肺（30%）、骨、 脑等处。亦可经脐静脉转移到脐周围皮肤。具 体机制是： 胃癌细胞首先从癌瘤上脱落下来，浸润和破 坏癌瘤旁的小血管并侵入血管。进入循环中的 癌细胞并非都能存活但血液中循环着的癌细胞 当达到一定的部位可在血管内停留、浸润至血 管外，癌细胞继续增殖生长形成转移灶。 胃癌腹盆腔种植 4、腹腔种植：肿瘤侵及胃浆膜后，癌细胞脱落种 植于腹腔和盆腔引起广泛性腹膜、肠系膜的转移, 可出现腹水。 1）腹膜种植性转移：其发生频率我国统计为 28.6%,如癌在腹腔内广泛播散，临床上则称之为 癌性腹膜炎，常伴有大量血性腹水。 胃癌腹盆腔种植 2) 卵巢种植性转移：占女性胃癌病人的43.6%。 伴腹膜种植者为52.7%,临床表现多为两侧卵巢 同时受累，镜下多为印戒细胞癌，也称 Krukenbery氏瘤。 （关于胃癌转移至卵巢的途径尚不完全清楚， Willis发现卵巢转移癌常见于右侧或右侧先于 左侧，解剖学结构所致） 胃癌腹盆腔种植 3）盆腔种植性转移：在胃癌组织浸出浆膜或有 腹膜播种时，由于重力的原因，腹膜腔的癌细 胞易下沉到盆腔内，于直肠膀胱陷窝内或直肠 子宫陷窝内发生种植性转移 ，作肛门指检时， 于Douglas（直肠凹窝）处可触及转移结节。 分级规则 1）临床分期：以CTNM表明，是根据临床检查 、 X线、内镜等所提示的癌症范围为依据。它 对手术前估计病情的严重程度，选择治疗方案 很有帮助。 近年来，放射性核素扫描、超声内镜、CT、磁 共振等影像技术也用于胃癌的诊断。超声内镜 还能对胃癌各层进行较准确的判别，可于手术 前估价肿瘤浸润胃壁的深度和范围，但胃癌必 须经细胞学或活检证实。 分级规则 （2）病理分期：以PTNM表明，是根据病理检 查所提示的癌肿病理解剖学范围。对肉眼可见 的肿瘤组织、局部淋巴结及其他活检材料均需 作切片检查，其结果为分期提供最后的依据。 如果遇到不能肯定时，应选择病期较轻 的一档，分期时也遵循这一原则 TNM定义 原发肿瘤：决定分期的主要因素是癌穿透胃壁的深度。 Tx：确定原发肿瘤的资料不足 。 To：无原发肿瘤的证据。 Tis：原位癌。肿瘤限于粘膜腺体上皮内，未侵犯粘膜 固有层。 T1：肿瘤侵入粘膜层或粘膜下层，不论其范围或部位 。 T2：肿瘤侵入肌层或浆膜下层 （ T2：侵及肌层 ，T2：侵及浆膜下层 ） T3：肿瘤穿透浆膜（脏层浆膜），但 未侵犯相邻结构 。 T4：肿瘤穿透浆膜，并直接侵犯相邻结构 TNM定义 N：局部淋巴结 Nx：确定局部淋巴结是否受累的资料不足 。 No：无局部淋巴结转移。 N1：有个区域淋巴结转移 N2：有个区域淋巴结转移 N：大于个区域淋巴结转移 区域淋巴结和远处淋巴结 u大弯侧：胃大弯、大网膜、胃十二指肠、胃网 膜血管、幽门和胰十二指肠。 u胰和脾区：脾胃韧带、胰周、脾动脉 u小弯侧：小弯、 小网膜、 胃左动脉、贲门食 管、肝总动脉、 腹腔动脉干、肝十二指肠韧带 u远处淋巴结：胰后、腹主动脉、门静脉、腹膜 后、肠系膜。 TNM定义 M：远处转移。 Mx：确定是否存在远处转移的资料不足 。 M0：无（已知的）远处转移。 M1：有 远处转移，具体说明转移部位。 胃癌诊断 (一)症状 u1.腹部疼痛：是最常见的症状,约80%的患者有疼痛表 现.(肿瘤侵犯胰腺或腹腔神经丛时,表现为上腹部持续 性疼痛) u2.食欲减退和消瘦：肿瘤引起胃蠕动减弱致食欲减退, 以致消瘦. u3.进食梗阻和呕吐：进食梗阻主要为贲门癌的表现,呕 吐是幽门或胃窦部肿瘤造成梗阻,这种呕吐往往量大,有 大量宿食. u4.呕吐 黑便 贫血：约30%有上消化道出血表现,可反复, 量少.(致贫血,黑便呈柏油样) 胃癌诊断 (二)体征 u1.上腹部压痛,压痛往往较弥散,定位不明确. u2.淋巴结肿大,常见为锁骨上淋巴结肿大. u3.腹水 盆底种植结节 ,由于肿瘤在腹腔内播散,造成腹水 以及盆底种植结节,通过肛检可查出盆底的种植性转移 结节. u4.梗阻 黄疸,由于胃窦或幽门部肿瘤可使胃腔变小导致 幽门梗阻,胃癌腹腔播散可以造成肠道粘连,形成消化道 梗阻,肝门的淋巴结肿大和广泛肝转移可形成黄疸. u5.贫血貌 消瘦 恶病质,晚期胃癌常见. 胃癌诊断 (三)伴发性综合症 常见的有黑棘皮病、掌棘皮病、圆形糠疹、鲜 红皮肤乳头状瘤、皮肌炎、多发性肌炎、低血 糖和高血糖等。 胃癌诊断 (四)检查方法 u1.X线检查 ：是主要的检查方法(有两种:充盈法 ,低张X线双重气钡对比检查)。 u2.CT检查 ： 对于胃癌的定位、范围的确定,浸 润深度、周围器官的侵犯、淋巴结转移有极大 的临床价值，术前帮助分期。 u3.胃镜检查： 具有定性价值. 胃癌诊断 （五）细胞学和病理检查 u1.脱落细胞学检查 ：简单有效的定性检查方法 ,阳性率90%以上，早期胃癌的阳性率75%。 u2.胃黏膜活检： 主要通过胃镜来进行,需注意: 多部位、取病灶边缘区、不取坏死区等。 胃癌诊断 （六）其他 B超可帮助了解胃癌转移情况,大便隐血试验、 CEA、胃蛋白酶原-1、碱性磷酸酶、乳酸脱氢 酶等对诊断均有一定帮助. 通常认为肿瘤50以上位于食管，就把癌分为 食管癌，而肿瘤50以上位于GE结合部以下， 就归为胃癌，如果上下各半，就由组织学决定 ，鳞癌、小细胞癌和未分化癌归为食管，腺癌 、印戒细胞癌归为胃。在有Barretts(肠上皮化 生)时，不论腺癌是在胃贲门还是食管下段，都 考虑食管起源 胃癌的治疗 胃癌首选治疗是手术 u根治性手术，30-50%的胃癌患者可进行根治性切除 手术。 u姑息性手术：减轻肿瘤负荷，缓解症状,有利于提高 术后化疗等的效果。也可减少或防止出血、穿孔、 梗阻的并发症。 u手术并发症：吻合口梗阻、吻合口瘘，吻合口出血 ，残胃排空延迟等。 胃癌的手术治疗 胃癌的放射治疗 适应症: u局部胃癌术后进行5-Fu同步放化疗(T3-4NM) u局部晚期胃癌的术前5-Fu同步放化疗 u姑息术后(切缘阳性、原发肿瘤残存、淋巴结残 存) u局部复发后的放疗 u肿瘤转移灶的放疗:远处淋巴结、肺转移姑息放 疗、骨转移。 胃癌化疗 u术前化疗： 缩少病灶，利于手术；抑制癌细胞活性，减少术中播散 ；消灭亚临床病灶，减少术后复发。 u术中化疗：肿瘤已浸润浆膜外、肉眼可判断淋巴结转移、 腹膜播散种植、估计有残留病灶等。消灭残存病灶。 u术后化疗：早期胃癌中有预后不良因素、进展期胃癌。 目的：防止复发和转移。 u晚期胃癌化疗：晚期不能手术者、姑息手术后者、根治术 后复发转移者。 控制肿瘤病灶及转移病灶；缓解临床症状；改善生活质量 ； 延长生存期。 胃癌辅助化疗适合人群 uT1-2N0M0一般情况下不行术后辅助化疗 uT2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗：分化程度差 ；淋巴管、血管、神经受侵的患者 u有淋巴结转移者或T3/T4者根治术后应作辅助化疗 u尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年 以6月为合适? 最长不超过12月？ 胃癌：化疗常用药物 u5-FU类：5-FU，FT-207，UFT，Xeloda，S-1 。 u铂类：DDP，Oxaliplatin。 u蒽环类：EPI，THP，ADM。 u拓扑异构酶抑制剂：CPT-11，HCPT，VP-16 。 u紫杉类：Paclitaxol，Doclitaxol。 u其它：MMC，MTX。 第一代化疗方案 u第一代化疗方案的代表为FAM方案（5-FU、ADM 、MMC） u早期报道，FAM方案有效率可达50。 u但是后来的研究均报告有效率20，而且毒副作 用大，已被淘汰。 第二代化疗方案 u主要包括EAP、ELF、ECF、PF及FAMTX方案， 有效率提高至30%40%。 u仅ECF方案(表阿霉素/顺铂/5-FU)被证实具有可比 的有效性。 u同时，EAP和FAMTX方案伴随着严重的毒性反应 ，患者往往不能耐受，化疗相关死亡率较高。 第三代方案 u第三代方案主要是引入具有突出疗效的新药， 并且注意到有效性与安全性兼顾. u由于客观疗效明显提高,能够明显缓解症状，延 长患者生存期，且毒副反应可以耐受，已成为 晚期胃癌的主流治疗方案。 新一代的药物 u紫杉类： 紫杉醇/多西紫杉醇 DCF u第三代铂类：奥沙利铂 FLO u新型口服氟嘧啶类：卡培他滨和 S-1; XP EOX u拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（CPT-11） 单药有效率为17%30%，生存期有所延长。 含紫杉类药物化疗方案 u一般认为，紫杉类药物单药治疗胃癌的有效率 可以达到20%以上。 u紫杉类药物,特别是DTX已经成为治疗晚期胃癌 的新一类高效药物。 u2006年，美国FDA批准了多西紫杉醇联合顺铂 及5-FU治疗未接受过化疗的胃癌患者,包括胃食 管交界处癌(GE，贲门)患者。 u常用方案有TCF、TF、DC及DCF等。 含草酸铂化疗方案 u草酸铂为第三代铂类药物，其结构不同于顺铂 及卡铂，抑制DNA能力更强，抗癌效果更好。 u草酸铂与顺铂无交叉耐药，与5-FU有协同作用 。 u草酸铂与CF/5-FU并用的FOLFOX方案被认为 是治疗晚期结直肠癌的一线首选用药，在治疗 晚期胃癌中，也显示出其优势，因此可以作为 晚期或转移性胃癌的二线化疗方案或救援性治 疗使用。 含伊立替康化疗方案 u伊立替康属于细胞周期特异性药物，主要作用于S 期，主要机制是抑制DNA拓扑异构酶，使DNA无 法复制，引起细胞死亡。 u研究表明CPT-11联合5-FU/CF方案一线治疗转移性 胃癌显示了较高的疗效和耐受性。 u治疗晚期胃癌单药有效率20%左右。 u联合方案包括CPT-11/PDD，CPT-11/5-FU /CF以 及CPT-11/MMC等。 含希罗达化疗方案 u希罗达为口服的氟尿嘧啶类新药，可选择性地 杀伤肿瘤，对正常组织影响小，不良反应较少 。 u希罗达单药一线治疗晚期胃癌的有效率为24% 。 u联合用药方案： Xeloda+CDDP、 Xeloda+docetaxel/CDDP、 Xeloda+EPI+CDDP(I-II期)、 Xeloda+OXA(正在进行)。 Xeloda治疗胃癌:安全有效 u1. 口服方便，符合胃癌的生物学特点，疗效可 靠，安全性好 ； u2. 可与目前证实的对胃癌有效的任一药物联 合，特别是与PDD、 OXA， 具有协同作用，正 在取代5-FU成为联合方案基本用药； u3. 应用灵活，可根据联合药物以及患者的体质合 理地改变给药方式和剂量。 含S-1化疗方案 uS-1是UFT类的新药，配方包括FT、 CDHP(gimeracil)及Oxo(oteracil)，CDHP和Oxo 分别为生化调节剂和粘膜保护剂，无抗癌作用 ；FT经P-450酶作用生成5-FU，而发挥抗肿瘤 作用。 u日本学者报道S-1联合CDDP化疗的RR为60% 70%，S-1联合CPT-11化疗的RR为53%56% 。 分子靶向治疗药物 u分子靶向药物通过阻断肿瘤及相关细胞的信号 转导控制基因表达的改变，从而杀伤肿瘤细胞 。 u它最大的优点是以肿瘤及相关细胞为靶点，可 选择性杀灭肿瘤细胞，不损伤人体正常细胞。 u而且与化疗联合具有协同增效作用，极具发展 前景。 Erlotinib(特罗凯，Tarceva,OSI774) 150mg po qd CR 1例 PR 3例 PR(未确认) 1例 总有效率 12% 确认的总有效率 9% 针对EGFR的靶向药物 抗血管内皮生长因子（VEGF)的单抗 贝伐单抗（Bevacizumab, Avastin） 以Bevacizumab+CPT-11+CDDP一线治疗47例转移性胃 及胃食管连接部腺癌，其中33例病灶可评价。 有效率 66.7 TTP(m) 9.9 mOS(m) 12.6 相关毒性 1例上消化道出血 2例胃穿孔 10例高血压 12例血栓/栓塞事件 不能手术患者的选择 可以给予下列的任何一种选择： （1）参加临床试验： 非临床试验的患者，可给 予DF、紫杉类、OXA 、Xeloda /S-1或CPT-11为 基础的联合化疗。患者是否给予单纯的BSC或加 化疗，应视其体力状态（PS）而定。 （2）放射治疗+化疗：对一般情况良好的胃癌患者