晚期胃癌： 化疗联合靶向治疗的策略

晚期胃癌: 化疗联合靶向治疗的 策略 刘云鹏 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 晚期胃癌治疗常用的药物 氟尿嘧啶类 5-FU, Xeloda, S-1 铂类 CDDP,OXA 蒽环类 靶向药 Herceptin 紫杉类 Irinotecan CPT-11 如何选择 ？ FP及其替代方案 5-FU + CDDP Xeloda + CDDP TS-1 + CDDP 5-FU + OXA Xeloda + OXA FP + 5-FU + CDDP Epirubicin ECF EOF ECX EOX 紫 杉 类 DCF TCF 那个方案更适合我们面对的患者？ XPCape ECX EOX Oxali EOX EOF ECFFLODCF FUFIRI Pts160513489126109221170 RR41%45%44%45%34%36%32% TTP(m)5.66.56.77.45.55.65.0 OS(m)10.510.410.98.910.79.29.0 2006ASCO(NO.LBA4017) 3807 patients screened 22.1% HER2-positive HER2-positive AGC (n=594) R H+CT 5-FU/capecitabine + cisplatin + trastuzumab CT 5-FU/capecitabine + cisplatin H+CT组和CT组ORR分别是47.3%和34.5%(p=0.0017) , mOS分别是13.5和11.1个月(p=0.0048） 亚组分析: HER2过表达患者mOS为16.0 (HR=0.65) NCCN指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达的晚期胃癌和GEJ腺癌 靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗 ToGA试验 Trastuzumab: 8 mg/kg 6 mg/kg q3w PD 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 2009 ASCO Annual Meeting TOGA研究生活质量评估 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 曲妥珠单抗联合化疗用于胃和胃食管交界肿瘤，在显示生存优势的 同时，不增加化疗药物的毒性，依从性良好。 ToGA研究的启示（1） 曲妥珠单抗需要在化疗基础上应用 最佳配伍化疗方案？ ToGA研究中绝大多数患者接受卡培他滨+顺 铂（XP）的治疗 氟尿嘧啶类+铂更好？ 缺乏证据 曲妥珠单抗长期持续应用 多长时间？ ToGA研究的启示（2） 明确的靶向药物优势人群 HER2过表达 胃癌HER2检测流程与诊断的标准化 胃癌异质性明显，HER2分布不均匀 形成U型(基底和侧面)不完整膜染色 ICH判断结果受人为因素影响较大 ToGA研究的启示（3） 存在靶分子之外的影响疗效的分子 耐药机制及疗效预测标志物 近半数的HER阳性的患者曲妥珠单抗治疗 无效 寻找更为敏感的疗效预测指标 分子靶点与临床和病理特征的关系 Lauren type 肠型更有效？ 病理类型 StudyRegimenNORR (%)mTTPmOS 2010 Br J Cancer 一线 OXA +5FU +FA 5265.27.6 m 9.5 m 2009 Br J Cancer 一线mFOLFOX640505.5 m9.9 m 2009 ASCO Abstr. 4567 一线DDP+HDFL*3568.6 11.0 m (mPFS) 14.5 m 2009 GI Abstr. 89 一线Xelox4452.3 6.6 m (mPFS) 11.7 m 2009 ASCO Abstr. 4538 一线OXA+Iri516324.8 w38.1 w 2008 GI Abstr. 102 一线Iri+5FU+FA 4955 8.5 m (mPFS) 16.6 m 2007 Ann Oncol 一线FOLFIRI 3844.18 m12 m Cetuximab治疗胃癌的现状 CetuximabXP (期试验 EXPAND研究) 正在进行中 Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI 疗效预测：Cetuximab与组织学类型 ORR与组织学类型分层分析 Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7. 结论：组织学类型不能预测Cetuximab的疗效 Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI 疗效预测：Cetuximab与EGFR表达和皮疹 的关系 Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7. 结论：EGFR的表达和皮疹的发生不能预测Cetuximab的疗效 ORR与EGFR表达和皮疹的关系 Phase II AIO study: cetuximab + OXA/5FU+FA 疗效预测：Cetuximab与EGFR表达 32例进行了K-ras的检测，仅有1例发生突变(3%) 42例进行了EGFR的检测，EGFR表达率为60% EGFR的表达与疗效的关系 结论：EGFR的表达不能预测Cetuximab的疗效 Lordick F, et al. Br J Cancer 2010;102:500-5. 意大利对44例肿瘤标本进行KRAS和BRAF突变检测，分析 cetuximab一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值 Cetuximab+FOLFIRI (FOLCETUX Study)-13例 Cetuximab+DDP+Doc (DOCETUX Study)-31例 KRAS和BRAF突变率分别为11.4%(5/44) 和2.3%(1/44) ，且两者突变相互排斥 KRAS和BRAF突变与ORR和OS无相关性 晚期胃癌中KRAS和BRAF突变率低于结直肠癌 CRYSTAL研究中KRAS突变率35.6% 结论：KRAS和BRAF突变不能预测Cetuximab的疗效 2009 ASCO Annual Meeting 疗效预测：Cetuximab 与 KRAS or BRAF？ 分子标志和疗效的单变量分析 Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304. Phase II study: cetuximab + mFOLFOX6 可评价疗效的38例患者，均无EGFR扩增和K-ras突变 Cetuximab疗效预测探索中前行 Cetuximab疗效预测的趋势： 多个分子标志联合分析 究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益？ 免疫组化表达EGFR并且血清EGF和TGF-低水平的11例患 者中RR达100%，其余27例患者的RR为37.0% (P0.001). 8例基线时EGFR表达并且血清配体低水平的患者在疾病进展 后，有7例患者血清配体水平升高。 结论：表达EGFR并且血清配体低水平的患者从 cetuximab 联合 mFOLFOX6 的治疗中获益更大。 Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304. StudyRegimenN ORR (%) mPFSmOS 2010 GI Abstr. 70 一线CAP+OXA 2565.26.7 m - 2009 ASCO Abstr. 4512 一线mDCF446712 m16.2 m 2006 JCO 一线DDP+Iri4447 8.3 m (mTTP) 12.3 m Bevacizumab与不同化疗方案联合 AVAGAST研究：BevacizumabXP 2010ASCO报告 Gefitinib and Erlotinib：TKI单药治疗 吉非替尼和埃罗替尼治疗胃癌疗效欠佳，但埃罗替尼治疗GEJ 腺癌显示出较好的疗效。 Gefitinib1 (N=75 pretreated pts. with MGC) DCR PR SD 13(18.3%) 1 12 Erlotinib2 (N=68 no prior chemotherapy ) GEJ Stomach CR PR mOS for GEJ mOS for Stomach 43 25 1(GEJ) 3(GEJ) 6.7m 3.5m Erlotinib+mFOLFOX6 Erlotinib治疗食管(Eso)/食管胃结合部(GEJ)腺癌疗效较 好，但对于远端胃癌疗效欠佳。 Erlotinib+mFOLFOX6一线治疗Eso/GEJ腺癌, n=30 ORR达50% (14例PR,1例CR); SD达40% (12/30) 中位随访7.5个月，mOS为11.0个月 耐受性良好 试验对KRAS, BRAF, EGFR突变情况和HER2的扩增与疗 效的关系进行了研究进行中 入组患者特点：近端上消化道肿瘤 (弥漫性胃癌多发) ErlotinibLauren type？ 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 多靶点TKI：Sorafenib Sorafenib+DOC+DDP一线治疗胃食管腺癌, n=44 Sorafenib 400 mg bid orally Docetaxel 75 mg/m2 d1; Cisplatin 75mg/m2 d1 every 21 days 疗效评价：RR为38.6%(17/44)；CR2.3%(1/44) mPFS为 5.8m，mOS为14.9m 耐受性尚可 索拉非尼联合多西他赛+顺铂治疗晚期胃癌安全有效。 2008 ASCO Annual Meeting 胃癌分子靶向治疗: 任重道远 分子靶点检测的方法与诊断的标准化 疗效预测指标 HER2的扩增 KRAS, BRAF, EGFR突变情况 血清EGF和TGF-水平 胃癌的异质性，肿瘤不同部位(近/远胃端)对靶向治疗的反应 最佳配伍的化疗方案 安全性：消化道出血，胃肠穿孔 多靶点阻断肿瘤生长 期临床研究太少 小结：化疗联合靶向药物的策略 基于证据的个体化治疗 氟尿嘧啶类： TS, DPD, TP 铂类： ERCC1,