主要组织相容性复合体及其编码分子mhcppt课件

第六章 主要组织相容性复合体及其编码分子 major histocompatibility complex and MHC molecular 新乡医学院医学免疫学教研室 2 目标与要求 1.掌握MHC的概念 2.掌握MHC分子结构、分布、功能 、与抗原肽的相互作用 3.了解HLA与临床医学 2004年1月31日 在美国，一名6月大的女婴一次接受8个器官移植 主要组织相容性抗原（分子） 相同 相近 不同 不排斥 弱排斥 强排斥 器官移植排斥反应 免疫反应 抗原 组织相容性抗原（histocompatibility Ag) 主要组织相容性复合体（MHC） 新乡医学院医学免疫学教研室 5 概 念 主要组织相容性复合体(major histocomp- atibility complex，MHC)：是存在于脊椎 动物某一染色体上,编码主要组织相容性抗 原，调控细胞间相互识别，调节免疫应答 的一组紧密连锁的基因群 第一节 MHC组成及定位 PSMB8 PSMB9 HLA (human leukocyte antigen)复合体 6p21.31 3600kB 新乡医学院医学免疫学教研室 8 122个座位 经典类基因（a） ： A、B、C 非经典I类基因（b）：E、G、F、H 一、MHC基因组成 (一)类基因 新乡医学院医学免疫学教研室 9 34 个座位 1.经典类基因 DP DQ DR 2.蛋白酶体亚单位（proteasome subunit beta type，PSMB）基因 3.抗原加工相关转运体（transporter associated with antigen processing，TAP）基因 4.HLA-DM 基因和HLA-DO 基因 一、MHC基因组成 （二） 类基因 新乡医学院医学免疫学教研室 10 一、MHC基因组成 （三） 类基因 C2 C4 Bf Hsp70 TNF MIC IB HLA (human leukocyte antigen)复合体 新乡医学院医学免疫学教研室 12 （四）免疫功能相关基因 MIC IB 新乡医学院医学免疫学教研室 13 二、HLA复合体的结构特点 1.是免疫功能相关基因最多、最集中的区域 2.是基因密度最高的区域 3.是多态性最丰富的区域 4.是与疾病关联最为密切的区域 新乡医学院医学免疫学教研室 14 指在一随机婚配的群体中， 染色体同一基因座位有两种以 上的基因型，即可能编码两种 以上的产物。 第二节 HLA的遗传特点 一、多态性现象 I 类 II 类 基因 位点 ABCDRADRBDQADQBDPADPB其 他 合 计 基因数 478 805 256 35503473231252942641 命名：HLA-A*0103 HLA-DRB1*1102 I 类和II 类基因多态性统计 新乡医学院医学免疫学教研室 16 1. HLA的基因为复等位基因 2. HLA为共显性表达基因 多态性现象产生原因: Example: If HLA X was the only type of HLA molecule Population threatened with extinction Survival of individual threatened Pathogen that evades HLA X HLA XX 新乡医学院医学免疫学教研室 18 表现型: 不同个体的MHC抗原特异型别 单体型: MHC的基因在同一条 色体上的组合方式 A1 B8 基因型: 两条染色体上同一 座位的基因组成 A2 B12 第二节 HLA的遗传特点 二、单体型遗传 (单倍型遗传, 单元型遗传) 新乡医学院医学免疫学教研室 20 亲代与子代之间必然有一个单元型相同 同胞之间HLA单元型会出现三种可能 两个单元型完全相同的机率为 两个单元型完全不同的机率为 一个单元型相同的机率为 25% 25% 50% HLA的单元型的遗传特点 新乡医学院医学免疫学教研室 21 HLA多基因座位组成单体型时， 并非完全随机组合，某些基因比其他 基因连锁在一起的频率高，这种现象 叫连锁不平衡。 第二节 HLA的遗传特点 三、连锁不平衡 新乡医学院医学免疫学教研室 22 北方汉人： HLA-DRB1*0901: 15.6% HLA-DQB1*0701: 21.9% 预期：0.1560.219=0.034（3.4%） 实测：11.3% 连锁不平衡参数0.1130.034 0.079 MHC分子的 基本功能是 将抗原提呈 给T淋巴细胞 新乡医学院医学免疫学教研室 24 链（重链）44kD 367个aa 2m 12kD 99个aa 第三节 第三节 HLAHLA分子结构与分布分子结构与分布 一、HLAHLA抗原的分子结构抗原的分子结构 （一）类分子 1987年 1、肽结合区（1、2，各90个aa） 沟槽大小：2.5*1.0*1.1nm MHC呈递的抗原不是完整的，是肽片段 新乡医学院医学免疫学教研室 27 、类I样区 (1) 3 90个aa 与CD8结合， 起粘附作用 (2) 2m 99个aa 12kD (在人类，定位于15号染色体) 第三节 第三节 HLAHLA分子结构与分布分子结构与分布 新乡医学院医学免疫学教研室 28 4、胞浆区 30个氨基酸, 含较多苏氨酸、 酪氨酸、丝氨酸，发生磷酸化 、跨膜区 25个氨基酸形成 -螺旋, 使类分子固定在细胞膜上 第三节 第三节 HLAHLA分子结构与分布分子结构与分布 新乡医学院医学免疫学教研室 30 1993年（DR分子） 链：3234kD 链：2932 kD 第三节 第三节 HLAHLA分子结构与分布分子结构与分布 （二）类分子 1、肽结合区( 1, 1) 两条螺旋末端开放 可结合14-18个aa,最长可达30个aa 新乡医学院医学免疫学教研室 32 2、类Ig样区（2, 2） 能与CD4结合 3、跨膜区：25个疏水性aa 4、胞浆区：1015个aa 新乡医学院医学免疫学教研室 34 类分子 类分子 MHC分子肽结合区结构比较 MHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids Cleft geometry MHC class II accommodate peptides of 13 amino acids 2-M -chain Peptide -chain -chain Peptide 新乡医学院医学免疫学教研室 36 1 1、PSMB PSMB 位于胞质位于胞质 16个亚基，580kD，长筒状 分PSMB8、9两种，具有蛋白酶活性 2 2、TAPTAP 位于内质网膜位于内质网膜 分型：分型：TAP1：807aa TAP2: L型 703aa S型 686aa 作用：作用：协助抗原肽通过内质网膜 （三）PSMB和TAP 新乡医学院医学免疫学教研室 37 4、类分子结合的肽不同 类分子: 9个aa ,肽C端为脂肪族疏水性aa 类分子: 1317个aa,其中89个组成中心 序列,P1(N端)是芳香族aa 1、锚定结合 2、低亲和力，可饱和性 3、广泛的特异性 二、 、类分子结合肽的特点 新乡医学院医学免疫学教研室 40 三、 组织分布 1、类分子 （1）所有有核细胞和血小板; （2）不同细胞表达密度不同:外周血、脾脏、 淋巴结和胸腺淋巴细胞表达最高；肌肉、神经组织 和角膜细胞表达最低；滋养层细胞不表达经典分子 新乡医学院医学免疫学教研室 41 三、 组织分布 2、类分子 仅表达于淋巴组织的某些细胞表面，如 专职抗原提呈细胞（巨噬细胞、树突状细胞 、B细胞），胸腺上皮细胞和活化的T细胞 新乡医学院医学免疫学教研室 42 HLA分子类别 HLA-IHLA-II 分子结构 链(45kD) 2m(12kD) 链(35kD) 链(28kD) 肽结合结构域 1 + 21 + 1 表达特点共显性共显性 组织分布所有有核细胞表面APC、活化的T细胞 功能 识别和呈递内源性抗原 肽，与辅助受体CD8结 合，对CTL的识别起限 制作用 识别和呈递外源性抗原 肽，与辅助受体CD4结合 ，对Th的识别起限制作 用 HLA-I和HLA-II类分子比较 新乡医学院医学免疫学教研室 43 Doherty(杜赫提 )Zinkernagel（辛克纳吉 ） 四、MHC的生物学功能 （一）约束免疫细胞间的相互作用 新乡医学院医学免疫学教研室 45 （二）参与免疫应答的遗传控制 （三）参与对抗原的加工处理 Ir gene：表达产物 Ia Ag Is gene：表达产物能抑制免疫应答 MHC-内源性多肽 激活CD8+T细胞 MHC-外源性多肽 激活CD4+T细胞 四、MHC的生物学功能 新乡医学院医学免疫学教研室 46 四、MHC的生物学功能 （四）免疫调节作用 （五）参与T细胞的发育和分化过程 新乡医学院医学免疫学教研室 47 Snell 创立了同类系小鼠，为研究器官移植 提供了很好的动物模型 第四节 HLA的临床意义 一、与器官移植 新乡医学院医学免疫学教研室 48 Snell Benacerraf Dausset Dausset 为了谁？ 新乡医学院医学免疫学教研室 50 新乡医学院医学免疫学教研室 51 1. HLA-类抗原的表达异常 肿瘤细胞逃避免疫监视的机制 2. HLA-类抗原的表达异常 自身免疫病的靶细胞如Graves病的甲状腺上皮细胞 、原发性胆管肝硬化的胆管上皮细胞、型糖尿病的胰 岛细胞等，HLA-类抗原异常表达，导致自身免疫病 的发生 二、HLA表达异常与疾病的关系 新乡医学院医学免疫学