nccn指南推荐乳腺癌化疗方案含表柔比星经典化疗方案解读 - 白天使

NCCN指南推荐乳腺癌常用化疗方案 表柔比星辅助化疗重要临床研究解读 白天使（第一期） 第一部分：NCCN指南（Version 3.2012） 推荐乳腺癌常用化疗方案 浸润性乳腺癌 复发或转移性乳腺癌 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2012 第一部分：NCCN指南（Version 3.2012） 推荐乳腺癌化疗方案 浸润性乳腺癌 复发或转移性乳腺癌 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2012 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2012 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2012 第二部分：含表柔比星的经典化疗方案解读 C CE EF F与与 CMFCMF比较研究比较研究 NCIC CTG MA-5MA-5 EBCTCGEBCTCG荟萃分析 大剂量表柔比星优于小剂量表柔比星大剂量表柔比星优于小剂量表柔比星 FASG 05FASG 05 比利时研究 荟萃分析 CEFCEF，EC-TEC-T，AC-TAC-T比较研究比较研究 NCIC CTG MA-21MA-21 研究设计 研究终点： RFS,OS,安全性 随机化 C 75 mg/m2 口服 第114天 E 60 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 500 mg/m2 静注 第1、8天 C 100 mg/m2 口服 第114天 M 40 mg/m2 静注 第1、8天 每4周 *6 F 600 mg/m2 静注 第1、8天*预防性应用抗生素 研究人群(n = 710) （1989-1993） 分层因素 全乳切除和部分 乳腺 切除 激素受体状况 淋巴结转移数目 MA-5MA-5研究研究 Levine MN, et al. J Clin oncol. 2005;23(22): 5166-5170. 比较CEF与CMF辅助化疗的III 期、多中心随机研究10年随访结果 CEF方案较CMF方案显著提高 10年无复发生存率 Levine MN, et al. J Clin oncol. 2005;23(22): 5166-5170. CEF方案较CMF方案显著提高 10年总生存率 Levine MN, et al. J Clin oncol. 2005;23(22): 5166-5170. 3/4级不良事件 CEF-120 (n = 351(n = 351）CMF (n = 359(n = 359） 血液学不良事件 嗜中性粒细胞减少* 94.1%60.4% 中性粒细胞减少性发热8.5%1.1% 血小板减少症9.4%3.7% 非血液学不良反事件 恶心* 13.4%3.1% 呕吐*11.4%4.1% 腹泻 0.9%2.2% 胃炎12.3%1.9% 脱发42.2%6.7% 迟发性不良事件 CHF4 (1.1%)1 (0.3%) AML4 (1.1%)1 (0.3%) ALL1 (0.3%)0 (0) Levine MN, et al. J Clin oncol. 2005;23(22): 5166-5170. 研究设计 EBCTCG. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687-1717. 一项早期乳腺癌术后辅助化疗或内分泌治疗随机临床研究的荟萃分析 纳入194194项项1995年前开展的、接受1个月以上全身辅助治疗的随机临床研究 涉及144939144939例例乳腺癌患者 主要评价终点：复发复发和乳腺癌死亡率乳腺癌死亡率 术后辅助化疗相关临床研究数据 研究数死亡数/患者数(2000年前) 单药化疗 vs. 未进行辅助化疗142114/3994 联合化疗 vs. 未进行辅助化疗6010173/28764 长期 vs. 短期联合化疗112576/6125 基于蒽环类 vs. 基于CMF174044/14470 EBCTCG EBCTCG 荟萃分析荟萃分析 FEC方案较CMF方案 显著降低复发与乳腺癌死亡风险 00.51.01.52.0 事件数/妇女-年年事件率比值 FEC更好CMF更好 CEF组CMF组CEF：CMF 复发事件 6-9 FEC vs. 6-9 CMF 乳腺癌死亡事件 6-9 FEC vs. 6-9 CMF 566/6337 (8.9%/年) 645/5847 (11.0%/年) 381/1460 (26.1%) 472/1473 (32.0%) HR=0.81 SE=0.06 HR=0.74 SE=0.06 19% 26% 19% 26% EBCTCG. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687-1717. 第二部分：含表柔比星的经典化疗方案解读 CEFCEF与与 CMFCMF比较研究比较研究 NCIC CTG MA-5MA-5 EBCTCGEBCTCG荟萃分析 大剂量表柔比星优于小剂量表柔比星大剂量表柔比星优于小剂量表柔比星 FASG 05FASG 05 比利时研究 荟萃分析 CEFCEF，EC-TEC-T，AC-TAC-T比较研究比较研究 NCIC CTG MA-21MA-21 研究设计 研究终点： DFS,OS,安全性 研究人群(n = 565) 绝经前/后的妇女患者 早期乳腺癌术后 腋窝淋巴结阳性 随机化 *禁止预防性使用集落刺激因子和抗生素 F 500 mg/m2 IV E 100 mg/m2 IV每3周 x 6疗程* C 500 mg/m2 IV F500 mg/m2 IV E 50 mg/m2 IV每3周 x 6疗程* C 500 mg/m2 IV FASGFASG-05 -05 研究研究 FASG-05 III 期、多中心随机研究10年随访结果 Bonneterre J, Roch H, Kerbrat P, et al. J Clin oncol. 2005 Apr 20;23(12): 2686-93. FEC方案中，表柔比星100mg/m2较 50mg/m2显著提高10年无病生存率 Bonneterre J, Roch H, Kerbrat P, et al. J Clin oncol. 2005 Apr 20;23(12): 2686-93. FEC方案中，表柔比星100mg/m2较 50mg/m2显著提高10年总生存率 Bonneterre J, Roch H, Kerbrat P, et al. J Clin oncol. 2005 Apr 20;23(12): 2686-93. 3/4级不良事件 FEC 50(n=271)FEC 50(n=271) NN（%） FEC 100(n=266)FEC 100(n=266) NN（%） P P值值 迟发性心脏毒性 4(1.5%) 3(1.1%) NS 继发性恶性肿瘤 27(10.0%) 22(8.3%) NS FEC-100的迟发性心脏毒性和继发性恶性肿瘤的发生与FEC-50无显著差异 Bonneterre J, Roch H, Kerbrat P, et al. J Clin oncol. 2005 Apr 20;23(12): 2686-93. 研究设计 Piccart MJ, et al. Phase III Trial Comparing Two Dose Levels of Epirubicin Combined With Cyclophosphamide With Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Node-Positive Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2001; 19(12):3103-3110. EC (n=267) q3w8 表柔比星：60mg/m2 IV d1 环磷酰胺：500mg/m2 IV d1 HEC (n=255) q3w8 表柔比星：100mg/m2 IV d1 环磷酰胺：830mg/m2 IV d1 1988.3-1996.12 主要终点： 无事件生存期 (EFS) CMF (n=255) q4w6 环磷酰胺：100mg/m2 PO d1-14 氨甲喋呤：40mg/m2 IV d1、8 氟尿嘧啶：600mg/m2 IV d1、8 R 早期乳腺癌患者 (N=777) 70岁 淋巴结阳性 比利时研究比利时研究 荟萃分析荟萃分析 比较高剂量EC(HEC) 、EC与CMF辅助化疗 的III 期、多中心随机研究10年随访结 果 EC方案中，表柔比星100mg/m2较60mg/m2 显著延长无事件生存期与总生存期 00.51.01.52.0 HEC更好EC更好HR95% CIP值相对风险 无事件生存 远处无事件生存 总生存 0.73 0.75 0.69 0.54-0.99 0.55-1.02 0.47-1.00 0.04 0.06 0.05 27% 25% 31% 27% 25% 31% Piccart MJ, et al. Phase III Trial Comparing Two Dose Levels of Epirubicin Combined With Cyclophosphamide With Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Node-Positive Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2001; 19(12):3103-3110. 第二部分：含表柔比星的经典化疗方案解读 CEFCEF与与 CMFCMF比较研究比较研究 NCIC CTG MA-5MA-5 EBCTCGEBCTCG荟萃分析 大剂量表柔比星优于小剂量表柔比星大剂量表柔比星优于小剂量表柔比星 FASG 05FASG 05 比利时研究 荟萃分析 C CE EF F，E EC-TC-T，AC-TAC-T比较研究比较研究 NCIC CTG MA-21MA-21 研究设计 分层： 淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,10) 外科手术(局部VS全乳切除术） ER（阳性VS阴性） *预防性使用集落刺激因子，EPO和抗生素 E C F* AC T EC T* C: 75mg/m2 1-14天 口服 E: 60mg/m2 1,8天 静注 F: 500mg/m2 1,8天 静注 E: 120mg/m2 每2周 静注 C: 830mg/m2 每2周 静注 序贯T: 175mg/m2 每3周 静注 A: 60mg/m2 每3周 静注 C: 600mg/m2 每3周 静注 序贯T: 175mg/m2 每3周 静注 研究终点： RFS OS 安全性 生活质量 N=2104 中位随访30.4个月 MA-21MA-21研究研究 随机对照试验比较CEF，EC-T，AC-T 在淋巴结阳性或阴性高危乳腺癌患者的疗效 Piccart MJ, et al. Phase III Trial Comparing Two Dose Levels of Epirubicin Combined With Cyclophosphamide With Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Node-Positive Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2001; 19(12):3103-3110. CEF、EC-T方案较AC-T方案 显著提高3年无复发生存率 CEF与EC-T在改善RFS方面优于AC-T，CEF与EC-T没有显著差异。 Piccart MJ, et al. Phase III Trial Comparing Two Dose Levels of Epirubicin Combined With Cyclophosphamide With Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Node-Positive Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2001; 19(12):3103-3110. ER阴性亚组患者，CEF、EC-T方案 较AC-T方案提高无复发生存率 ER阳性病例，三个方案在改善RFS方面没有显著差异 ER阴性病例， CEF方案优于AC-T方案，与EC-T方案没有显著差异 Piccart MJ, et al. Phase III Trial Comparing Two Dose Levels of Epirubicin Combined With Cyclophosphamide With Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Node-Positive Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2001; 19(12):3103-3110. 不良事件 CEFEC-TAC-T 发热性中性粒细胞减少22.9%16.7%4.8% 迟发性心脏毒性 1/2级34.9%28.0%21.5% 3/4级2.0%0.7%0.4% 急性血栓7.7%7.8% 2.0% 白血病骨髓异常增生综合症4例AML 3例AML 1例ALL 0 急性感觉神经病变 1/2级25.7%65.8%64.1% 3/4级0.6%5.9%5.8% 急性运动神经病变 1/2级3.9%7.5%6.3% 3/4级0.4%1.4%0.4% CEF的毒副反应可控，没有发生因毒副反应导致的死亡 Piccart MJ, et al. Phase III Trial Comparing Two Dose Levels of Epirubicin Combined With Cyclophosphamide With Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Node-Positive Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2001; 19(12):3103-3110. 小结 NCCN指南奠定蒽环类治疗乳腺癌的重要地位 表柔比星经典研究显示： FEC方案优于CMF方案 表柔比星具有剂量效应关系 CEF、EC-T方案优于AC-T方案 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2012 . 2. Levine MN, et al. Randomized Trial Comparing Cyclophosphamide, Epirubicin, and Fluorouracil With Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Premenopausal Women With Node-Positive Breast Cancer: Update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170. 3. EBCTCG. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687-1717. 4. Bonneterre J, et al. Epirubicin Increases Long-Term Survival in