2015年胃癌nccn指南更新及解读 20150204 - 副本

2015年胃癌NCCN指南 更新及解读 基于2015 NCCN Gastric Cancer guideline V1P-XLD-2015.01-035 Valid Until 2017.01 2015年NCCN指南更新关键点 是否D2手术成为T2N0期的复发高危因素 D2手术的重要 性 D2+术后辅助化疗适用范围扩大至T2N0 亚洲标准模式的适用范围扩大 在胃癌全身治疗原则中，对于治疗方案的描述由“化疗” 转变为“全身治疗” 在化疗方案发展的同时，靶向治疗地位提升 胃癌基因风险评估全面更新 通过基因监测早诊断，早处理 胃癌术后局部复发或寡转移的治疗 目录 可切除胃癌的手术 胃癌的全身治疗 围手术期全身治疗 转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗 胃癌的基因风险评估 2015年NCCN指南对手术的推荐 可切除胃癌 Tis或T1a 内镜镜下切除外科手术术 T1b 外科手术术 T2，任何N 外科手术术 术术前化/放 化疗疗 外科手术术 u EMR或ESD u D1胃切除术术或改良的D2淋巴结结清扫扫术术 u 至少切取15枚淋巴结结进进行检查检查 NCCN指南推荐EMR和ESD用于早期胃 癌的治疗 lEMR或ESD治疗应用于满足下列条件的早期胃癌，治疗已足够。 病灶直径2cm 组织病理学为高或中分化 浸润深度未超过粘膜下层浅肌层 无脉管浸润 有明确的侧面和深处边界 在小的早期胃癌中，ESD对胃的小病灶整块切除已经被证实比EMR更有效， 但要求术者具 备更高的技巧和完备的器材， 而且可伴发相关的并发症如穿孔等。 l日本胃癌指南推荐EMR或ESD用于直径2cm且无溃疡形成的早期胃癌。 l以下情况被认为EMR或ESD切除不完全，应该考虑继续行胃切除及周围淋巴结清扫术治 疗早期胃癌：病理证实为低分化、 证实具有脉管浸润、侵犯粘膜下层深肌层，侧面 或深处边缘阳性，或淋巴结转移。 日本回顾性研究显示 ESD整块切除肿瘤在早期胃癌治疗中 更具优势 Ichiro O, et al. Gastric Cancer 2006; 9: 262270. 切除率（%） 3年（%） p0.01p=0.04p=NSp0.01 对于进展期可切除胃癌 D2根治术是指南公认的亚洲标准 术式 日本胃癌指南 分期为cN+或cT2-T4期胃癌均应采用D2根治术 中国卫生部胃癌诊疗规范 肿瘤浸润深度超过粘膜下层(肌层或以上)，或伴有淋巴结转 移但尚未侵犯邻近器官的，均应行标准手术(D2根治术) 亚洲指南均推 荐D2根治术 在东亚东亚 ，D2淋巴结结根治术术是可治愈胃癌的标标准术术式 Songun I et al. Lancet Oncol 2010; 11: 439-49. NCCN指南基于Dutch研究 15年随访的结果推荐D2手术 D2相比D1手术能提高长期生存率，显著降低胃癌相关死亡率 D2：29% D1：21% 死亡率（%） OSOS胃癌相关死亡率胃癌相关死亡率 p=0.34 OS（%） 随机后年份 随机后年份 D2 vs. D1 HR 0.74，p=0.01 D1(n=380) D2(n=331) D1(n=380) D2(n=331) NCCN指南推荐保留胰脾的改良D2根治术 Songun I et al. Lancet Oncol 2010; 11: 439-49. HR：1.34； 95%CI：1.09-1.65 p=0.006 保留胰脾手术，15年OS Dutch研究亚组分析 2014年发表的系统性分析显示保留胰脾的D2 手术胃癌相关死亡风险显著降低 D2手术有更优的趋势 排除较多患者接受胰脾切除术的研究后，D2手术明显优于D1手术 胃癌相关死亡风险 胃癌相关死亡风险 BJS 2014; 101: 595604. 虽然东西方标准术式不同 但“至少切取15枚淋巴结”已成为共识 卫生部胃癌诊疗规范（2011年版） 2014年ASCO发表的大型研究显示胃癌术后总 生存率与淋巴结清扫数目呈正相关 分期n淋巴结结中 位清扫扫数 0-1516-2526+ HRHRCIHRCI T1-2N011,685(34%)910.750.69-0.810.720.64-0.82 T-2N17,130(20.7%)910.830.77-0.890.620.56-0.70 T3N03,112(9.1%)1110.720.64-0.820.630.51-0.77 T3N17,141(20.8%)1110.790.74-0.850.590.53-0.66 T1-2N2-31,890(5.5%)1610.760.68-0.860.520.44-0.61 T3N2-33,422(10%)1610.740.68-0.800.650.58-0.73 对临床特征和基线特征进行多因素分析并根据疾病分级进行分层后发现，总生存率与淋巴结清扫 数目呈正相关。淋巴结中位清扫数：11（0-90+）； 65.7%的患者淋巴结清扫15个；44.6%的患者淋巴结清扫不足10个。 2014 ASCO Oral Abstract Session, Ab 4012. 调用了美国国立癌症数据库中1998-2011年间所有接受全胃切除、远端胃切除和近端胃切除的210,839例患者的数据。61,950名患者 符合入组标准。淋巴结清扫数目采用了Wilcoxan秩和检验。总生存的分析采用了Cox比例风险模型。 手术模式小结 指南推荐对于局部可切除肿瘤的患者，胃切除术联合D1或者是改良的D2淋巴结 清扫术， 并至少切取15枚淋巴结进行检查，亚洲标准术式为D2。 指南强调胃癌D2手术应由大型肿瘤中心里经验丰富的医生进行。 D2手术中不再推荐预防性胰腺切除和脾切除。 目录 可切除胃癌的手术 胃癌的全身治疗 围手术期全身治疗 转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗 胃癌的基因风险评估 胃癌围手术期治疗模式经过了长时 间的探索 2001200620072012 欧洲 北美 日本 中韩韩国 手术为主要 手段的治疗, 优化和探索 切除范围 围手术期 化疗提高 胃癌术后 生存期 亚洲国家探 索D2手术 后辅助化疗 的意义 结果进一 步支持D2 术后辅助 化疗 1990 术后同步放 化疗较单纯 手术延长生 存时间 2011 D2手术+辅 助化疗疗效 达到目前最 佳 围手术期治疗小结 l2011年以前，NCCN推荐的围手术期治疗方案均基于欧美研究，与亚洲实际情况有差距。 l2012年起，可切除胃癌亚洲治疗模式：D2手术+辅助化疗正式纳入NCCN指南标准治疗，用 于T3-4任意N或任意T，N+患者 u 2015年NCCN指南再次更新，将D2手术+辅助化疗的适用范围扩大至T2N0期患者 目录 可切除胃癌的手术 胃癌的全身治疗 围手术期全身治疗 转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗 胃癌的基因风险评估 2015年转移性或局部晚期肿瘤的全 身治疗原则 对于转移性腺癌，如果HER2过表达，可以在化疗基础上添加曲妥珠单抗。 与顺铂和氟嘧啶联合（一线治疗为1类） 与其他药物联合（2B类） 曲妥珠单抗不推荐与蒽环类药物联合 一线治疗 两种细胞毒性药物方案因为毒性较低优先选择，三药方 案可在身体状况良好的病人中考虑，并且可接受充足的 毒性评估。 优选方案： DCF（多西他赛，顺铂和氟尿嘧啶）（1类） DCF调整方案 多西他赛，顺铂和氟尿嘧啶（方案改良） 多西他赛，奥沙利铂和氟尿嘧啶 多西他赛，卡铂和氟尿嘧啶（2B类） ECF（表柔比星，顺铂和氟尿嘧啶）（1类） ECF调整方案（1类） 表柔比星，奥沙利铂和氟尿嘧啶 表柔比星，顺铂和卡培他滨 表柔比星，奥沙利铂和卡培他滨 氟尿嘧啶和伊立替康（1类） 氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和顺铂（1类） 氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和奥沙利铂 其他方案: 紫杉醇和顺铂或卡铂 多西他赛和顺铂 多西他赛和伊立替康（2B类） 氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨） 多西他赛 紫杉醇 转移或局部进展胃癌的全身治疗原则 氟尿嘧啶类联合铂类 是权威指南公认的一线化疗优选方案 ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的 两药联合化疗方案，是否需要三药联合 仍存在争议。 ESMO 20142 两药方案：一般为氟尿嘧啶和铂类联合 三药方案：适用于体力状况好的患者 单药方案：适用于体力状态差、高龄患者 卫生部诊疗规范 20112 静脉滴注 5-FU和口服卡培他滨在不影响疗效的前提下可互换使用 一线优选方案中多为以氟尿嘧啶类和铂类为基础的方案 -DCF（1类）及其改良方案（2类） -ECF/EOF/ECX/EOX(1类) -卡培他滨/5-FU联合顺铂(1类) -卡培他滨/5-FU联合奥沙利铂（2A类） 荟萃分析证实：含卡培他滨方案 较含5-FU方案显著延长OS达1.2个月 REAL-2（ECF/ECX/EOF/EOX）和ML17032（XP vs. FP）的荟萃分析，分析共纳入1318名胃食管癌症患者，目的是探讨在这一类患者 一线化疗中口服卡培他滨的生存获益是否优于静脉注射5-FU。分析主要终点是OS，次要终点是PFS和RR。荟萃分析结果显示，卡 培他滨组OS显著优于5-Fu组， HR 0.87 (95% CI 0.770.98, P=0.027)。在60岁的患者中，卡培他滨疗效更优。 RR：显著提高7.2% A. F. C. Okines, et al. Ann Oncol. 2009; 20(9): 1529-1534. 中位OS：显著延长1.2个月 OR: 1.38；95%CI: 1.10-1.73 p=0.006 mOS（天） HR: 0.87；95%CI: 0.77-0.98 p=0.027 OS：总生存期；RR：缓解率 2015年指南对晚期一线的唯一更新 FOLFIRI方案由2A级优选升至1类优选 一项前瞻性开放性，随机III期研究，在法国71家中心进行。研究纳入416名晚期胃(65%)或EGJ腺癌患者，随机接受ECX或FOLFIRI 一线化疗，二线方案相互交换。研究目的是对比晚期胃癌ECX和FOLFIRI一线化疗的疗效安全性。研究主要终点是一线化疗的TTF （至治疗失败时间）。 J Clin Oncol 2014; 32: 3520-3526. p均为NS HR, 0.77; 95% CI, 0.63 to 0.93; P = 0.008 研究结果显示，FOLFIRI方案在晚期胃癌一线化疗中较EOX，TTF显著延长，PFS和OS无显著差异 ，安全性更好，NCCN将其更新为1类推荐 晚期胃癌患者的中位生存期 (月) 1.N Engl J Med 2008; 358:36-46. 2.Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. 3.Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697. 靶向治疗的出现 使晚期胃癌患者的生存期大幅提升 1年 2009年ToGA研究的成功 宣告胃癌治疗进入分子靶向时代 Bang YJ, et al. Lancet. 2010; 376(9742): 687-97. 时间（月） 生存概率 ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。 其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单 抗+XP/FP）。 目前NCCN指南对对于HER2检测检测 和抗HER2治疗疗的推荐均是基于ToGA研究 胃癌HER2检测得到国内外指南的重视 胃癌HER2检测指南. 中华病理学杂志 2011; 40(8): 553-557. 2011年胃癌HER2检测指南检测流程2 NCCN推荐不能手术的局部进展，复 发或者转移性的胃及胃食管结合部 腺癌，正考虑使用曲妥珠单抗治疗 的患者，使用免疫组化（IHC）和荧 光原位杂交（FISH）或其他原位杂 交方法检测HER2-neu表达。 胃癌的HER2检测标准 指南推荐参考ToGA研究 IHCFISH 胃癌HER2检测指南. 中华病理学杂志 2011; 40(8): 553-557. 虽然拉帕替尼的研究为阴性结果 但其他抗HER-2药物的研究仍然在进 行中 药物研究名称结果 拉帕替尼 晚期一线LOGIC1阴性 晚期二线TYTAN2阴性 1. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA4001) 2. J Clin Oncol 32:2039-2049. 3. Annals of Oncology 2013; 4 (4): iv38iv121. 4. /ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939 383: 3139. 2. Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7. 药物研究名称结果 ramucirumab 晚期二线REGARD1阳性 晚期二线RAINBOW2阳性 抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab 在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果 2014年开始NCCN指南将ramucirumab 紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优 选方案 REGARD研究 RAM单药显著延长OS达1.4个月 Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 3139. 从随机开始时间（月） 41.8% 31.6% 17.6% 11.8% mOS：RAM vs. 安慰剂 5.2个月 vs. 3.8个月 OS显著延长1.4个月 一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家， 119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1 随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OS RAINBOW研究 RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月 Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7. ORR p=0.0001 月 HR：0.807 （0.678-0.962） p=0.0169 HR：0.635 （0.536-0.752） p0.0001 p0.0001 延 长 超 过 2 个 月 一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月 内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS 由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南 在描述中将“化疗”变更为“全身治疗” 靶向治疗疗的不断进进步使胃癌全身治疗疗不再是单纯单纯 的化疗疗 2015年NCCN指南更是废废弃“化疗疗”或“全身化疗疗”的说说法 全部替代为为 “全身治疗疗”，以兼顾顾化疗疗和靶向治疗疗 晚期胃癌治疗小结 l 氟尿嘧啶类+铂类是晚期胃癌一线化疗的经典方案，其中含卡培他滨方案生存获益优 于含5-FU方案，指南认为卡培他滨可替代5-FU l 2015年NCCN指南将FOLFIRI指南由2A类优选提升至1类优选一线方案 l 靶向治疗成为近年来晚期胃癌治疗热点，2015年指南不再使用“化疗”来描述胃癌全 身治疗策略，进一步提高靶向治疗地位 目录 可切除胃癌的手术 胃癌的全身治疗 围手术期全身治疗 转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗 胃癌的基因风险评估 2015年NCCN指南最大的更新 是胃癌基因风险评估原则的全面修订 基因风险评估部分进行了大量修订，包括重新安排分组，移动条目，修改措辞以 更加明确，并增加新的标题 2015年NCCN指南对胃癌基因风险评估推荐-1 综合征基因遗传模式胃癌监测建议 遗传性弥 漫性胃癌 CDH1 常染色体 显性遗传 年龄18-40岁的CDH1突变携带者建议接受预防性胃切除术。 在胃切除术前应以内镜进行多个随机活检。 应进行术中冰冻切片，以确认近侧边缘 包含食管鳞状黏膜，远侧 边缘包含十二指肠粘膜，以确保完全除去胃组织。 预防性全胃切除不需要进行D2淋巴结清扫。 18岁以下不建议进行预防性胃切除，但特定的患者，特别是有家族 成员在25岁以前被诊断为胃癌的患者应考虑进行。 决定不接受预防性胃切除的CDH1携带者，每6-12个月应进行胃镜 多点随机活检监测 。 CDH1突变患者被认为是乳腺癌高危，应按照NCCN临床实践指南基 因/家族高危评估：乳腺和卵巢的BRCA1/BRCA2突变携带者进行监 测 Lynch综 合征（LS ） EPCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 常染色体 显性遗传 选定的个人或家庭或亚裔可以考虑扩大十二指肠切除的EGD（至远 端十二指肠或进入空肠）。 考虑到MSH6和PMS2突变携带者的预期胃癌风险相对较低，目前 胃癌筛查是针对MLH1，MSH2和EPCAM突变携带者。 更多的筛查建议参考NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直肠 癌 目前没有充分的证据支持检测与胃癌风险相关的遗传性癌症综合征，但下面的指南已被提出，每 个癌症综合征都与其他癌症的风险有明显的相关性，有一些在其他NCCN指南中阐述 2015年NCCN对胃癌基因风险评估的推荐-2 综合征基因遗传模式胃癌监测建议 幼年息肉病 （JPS） SMAD4 BMPR1A 常染色体 显性遗传 建议患者于15岁左右开始进行电子胃镜（EGD）检测，如果发现息肉 ，则每年复查一次；如未发现息肉，则每2-3年复查一次。 进一步筛查建议请参考NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直 肠癌 黑斑息肉综 合征（PJS） STK11 常染色体 显性遗传 建议患者于青少年期开始EGD检测，每2-3年复查。 进一步筛查建议请参考NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直 肠癌 家族性腺瘤 性息肉病（ FAP)/衰减型 家族性腺瘤 性息肉病（ AFAP) APC 常染色体 显性遗传 目前尚无明确证据支持对FAP/AFAP患者中进行胃癌筛查，但鉴于 FAP/AFAP患者十二指肠癌的发生风险增加，应于十二指肠镜检查的 同时检查胃部。 如果条件允许，应在内镜下对胃部非胃底腺息肉进行处理。息肉患 者不应在内镜下进行切除，但若活检证实为高度非典型增生或浸润 性癌，则考虑行胃切除术； 建议在患者25-30岁时行基线侧视型电子胃镜检查，并根据十二指肠 息肉状态进行复查（十二指肠内镜检查结果及检查间隔请参考NCCN 临床实践指南：遗传/家族高风险评估-结直肠癌），进一步筛查建议 请参考NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直肠癌 目前没有充分的证据支持检测与胃癌风险相关的遗传性癌症综合征，但下面的指南已被提出，每 个癌症综合征都与其他癌症的风险有明显的相关性，有一些在其他NCCN指南中阐述 2015年NCCN指南对胃癌基因风险评 估的推荐-3 综合征基因遗传模式 共济失调性毛细血管扩张 症ATM常染色体显性遗传 Bloom综合征BLM/RECQL3常染色体显性遗传 遗传 性乳腺和卵巢癌综合征BRCA1, BRCA