恶性黑色素瘤治疗进展ppt课件

恶 性黑色素瘤治 疗进 展 背景： v黑色素瘤是一种独特的癌症，大多数表现为色素 性并发生于皮肤表面，大多数黑色素瘤是患者本 人首先发现。然而现今仍存在重要的诊断障碍。 常见的痣和其他良性色素性病变降低了黑色素瘤 患者行皮肤活检病损的阳性预测值。黑色素瘤的 病理学诊断有时很有挑战性，并且缺乏明确的分 子诊断和预后分层因素，这会导致显著的过度诊 断风险。 临床诊断 ： v临床诊断黑色素瘤的核心仍为询问病史及全身皮 肤检查。尽管黑色素瘤诊断复杂，但最近数个床 旁技术的发展起到辅助诊断作用。皮肤镜是一种 非侵袭性图像显示技术，包含一种皮损颜色可视 化的手持设备，而肉眼难以察觉其中的结构和模 式。可改善原发性皮肤黑色素瘤的诊断准确率， 并减少良性皮肤肿瘤不必要的活检。 v此外，连续数字皮肤镜图像可实时捕获不确定的 皮损信息，实现痣的监测，这项技术相比皮 肤镜可减少良性病变不必要的切除，且对缺乏临 床或皮肤镜诊断特点的黑色素瘤实现基线监测。 皮肤镜： 图 1 皮肤镜实现皮肤病 变表面下特点可视化。 a. 13 mm7 mm 皮损的临 床图片，伴不规则边界及 多样色彩。 b. 皮肤镜显示 带状网格样外观，为黑色 素细胞痣诊断特点。 c. 5 mm3 mm 对称的皮损临 床图片，中心暗色。 d. 皮 肤镜显示周边局部伪足， 是黑色素瘤特异性皮肤镜 标识。插图突出表现了伪 足，伪足是瘤体的球状突 出物。组织病理学检查证 实是原位发生于复合型黑 色素细胞痣的黑色素瘤。 v数字人体摄影常用于有多量痣和（或）非典型痣 患者。照片可用于医务人员的随访检查，以此帮 助识别新发或有改变的病损。皮肤镜、连续性数 字皮肤镜成像和数字人体摄影通常以互补的方式 一起使用。针对高风险黑色素瘤患者的回顾性分 析显示结合使用这些技术可早期发现黑色素瘤， 并减少良性皮肤病变活检率。 v组织标本的突变分析为黑色素瘤的重要信号通路 的定位提供了重要信息。例如 BRAF 抑制剂（如 vemurafenib 或 dabrafenib）或 MEK 抑制剂（ trametinib 或 cobimetinib）可用于 BRAFV600 基因突变的黑色素瘤。新兴分子诊断手段还包括 市售的基因表达分析（ Myriad myPathTM Melanoma，美国麦利亚德基因公司），其鉴别黑 色素瘤和痣的敏感性为 90%，特异性为 91%。需 要进一步、大样本独立研究确定这种技术的诊断 准确性及其临床应用。 局部黑色素瘤和局部区域黑色素瘤的治疗 v手术切除是临床区域淋巴结不受累的原发性皮肤 黑色素瘤的标准治疗方案（即局部黑色素瘤，患 者区域淋巴结阳性则为局部区域黑色素瘤）。在 计划手术时需要考虑两个方面：黑色素瘤的切缘 及区域淋巴结清扫方法。 外科切缘原则 v肿瘤厚度 临床推荐切除边缘 v原位 0.5cm v1.0mm 1.0cm v1.01-2mm 1-2cm v2.01-4mm 2.0cm v 4mm 2.0cm v 外科 医生需要在手术难度更大的广泛切除与生 存率较低的小范围切除之间进行权衡。一项入组 900余例厚度超过 2mm的皮肤黑色素瘤患者的随机 对照试验显示，手术切缘为 2cm者的 5年总生存率 和无复发生存率均与切缘为 4cm者相似，提示采用 2cm的切缘就足够安全了。 v临床区域淋巴结阴性患者的淋巴结清扫方式由肿 瘤厚度及其他因素而定。总的来说，隐匿的区域 淋巴结转移风险在 5%-50%不等，前者发生于原发 性黑色素瘤厚度小于 0.75 mm 时，后者发生于溃 疡性、原发性黑色素瘤肿瘤厚度大于 4 mm 时。 鉴于部分皮肤通过淋巴管引流至淋巴结（所谓的 前哨淋巴结），而这些淋巴结最有可能存在转移 性病变，故提倡部分患者行前哨淋巴结活检（ SNB ）。 v一般建议原发性皮肤黑色素瘤厚度 1 mm 的患 者行前哨淋巴结活检（ SNB ）。相比之下，由于 厚度薄的黑色素瘤患者显微镜下区域淋巴结转移 的整体风险低，故该系列患者 SNB 通常为一种选 择性方案。尽管针对这些患者应用 SNB 的讨论在 不断进行，但一个合理的讨论结果是：原发肿瘤 厚度 0.75 mm 的患者应用 SNB。 v针对淋巴结阳性患者的亚组分析显示，中间厚度 （ 1.2 mm-3.5 mm）原发性黑色素瘤的 SNB 阳性 患者立即接受淋巴结清扫术（ CLND）比组织学确 定淋巴结复发后再行 CLND 的患者更有生存优势 。 v2015年的 ASCO黑色素瘤口头报告专场上，报道了一 项有望改变黑色素瘤临床实践的研究 DECOG。该研究 首次证明许多黑色素瘤患者并不需要扩大淋巴结手 术。研究结果的发布可能会减少这一被我们长期以 来认为是最优治疗手段的应用。 v这项随机研究发现，阳性淋巴结活检（在淋巴结中 发现黑色素瘤）后手术切除黑色素瘤周围的淋巴结 不会改善生存。这项研究可能会改变临床实践，终 结长期以来关于这种被称为完全淋巴结清扫（ CLND ）作用的争议。 DECOG研究： v手术切除原发肿瘤后， 483例 III期淋巴结活检阳性 的黑色素瘤患者被随机分配到观察组和 CLND （完全 淋巴结清扫）组。密切监测观察组患者的疾病复发 迹象，对他们每三个月进行一次淋巴结超声检查， 每六个月行 CT/MRI或 PET扫描。 v患者中位随访时间 35个月。在观察组， 14.6%的患者 发生区域淋巴结转移（在原发肿瘤附近）， CLND组 为 8.3%。但是，两组间的三年，五年无复发生存， 无远处转移生存，和黑色素瘤特异性生存均无统计 学差异。 v这项研究的部分结果与以往研究相悖，对于前哨淋 巴结阳性的患者后续如何处理仍不明朗。 vCLND （完全淋巴结清扫）是一种扩大的外科手术 ，该过程涉及到切除全组淋巴结。该手术会带来 很大的副作用，包括感染、神经损伤和淋巴结水 肿。据作者报道， 20%以上的患者会发生淋巴结水 肿，且在 5 10%的患者会长期持续。 v该研究被认为是结束常规推荐前哨淋巴结阳性患 者行完全淋巴结清扫时代的开端。 v今年 ASCO会议中英国学者报告了一项 1cm切缘和 3cm切缘对于厚度 1 mm黑色素瘤患者的对照研究 。随访时间历时 8.8年，入组了 1000例肿瘤厚度 1mm的早期患者，分别入组 1cm扩切组 (453例 )和 3 cm扩切组 (447例 )，结果显示 3cm扩切组在局部复 发率、黑色素瘤特异死亡率均低于 1cm扩切组。这 项研究虽再次验证了宽切缘的重要性，但是否 3cm 要优于现有的标准处理模式中的 2cm?需要进一步 的对照研究。 vAJCC 分期 IICIIIC 的黑色素瘤患者存在转移 性死亡高风险，迫切需要有效的辅助治疗。然而 ，仅对这些高危患者提供辅助治疗会忽视中低危 组的潜在致命病例。鉴于 AJCC 分期 IIA-IIB 的 患者数量较低，此期患者需要更精确的诊断和鉴 别。低剂量 IFN 是这组患者目前为止唯一的治疗 方式。除了 IFN 辅助治疗，肿瘤血管生成靶向药 物（如贝伐单抗）对转移性黑色素瘤的作用有限 。 远处转移性黑色素瘤 v对于内脏或非内脏器官远处转移的患者，需接受 组织学确诊并行完整的分期研究。再次分期检查 通常包括脑部 MRI（或有静脉对照的 CT 扫描） ，还有全身 PET-CT 或胸部、腹部和骨盆 CT，从 而获得黑色素瘤最常见转移部位的影像学数据。 组织学标本至少应分析 BRAFV600 是否存在突变 或缺失。 NRAS 或 KIT 突变的检测也越来越多； 包含数十至数百个癌症相关基因的下一代测序会 为黑色素瘤潜在突变提供大量数据。 黑色素瘤分子靶向治疗的未来 v对于 BRAF 突变阳性的晚期黑色素瘤， BRAF 抑制剂 和 MEK 抑制剂联合用药比 BRAF 抑制剂单药治疗效 果好，有效率达 75%，患者 PFS 显著延长，达 12 个月，且毒副作用更低。未来联合用药可能成为 BRAF 突变阳性晚期黑色素瘤的标准治疗。 v另一项报告检测了 100 多例联合用药治疗失败的组 织标本，探讨了联合用药耐药的原因，然而患者突 变的位点不同，没有特异性改变，因此克服耐药问 题还是要通过精准的靶向治疗。 v作为单药治疗， BRAF 抑制剂较 MEK 抑制剂优先用 于 BRAF 突变的晚期黑色素瘤患者。 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合治疗相比 , BRAF 抑制剂单药治疗的 优势已在三个 III 期临床试验得以证实。 2014 年 美国批准达拉菲尼和曲美替尼联合应用于 BRAF 突 变的晚期黑色素瘤，并且最近的验证性数据会促使 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合治疗通过世界各地 监管机构的批准。 v虽然 KIT 突变罕见于恶性黑色素瘤（约 1%），但 它们在黏膜和肢端黑色素瘤中更常见。 KIT 抑制剂 如伊马替尼、达沙替尼和舒尼替尼在 KIT 突变黑色 素瘤中有一定活性，其治疗反应率达 15%-20%。 远处转移的局部治疗： v 晚期转移性黑色素瘤不像局部黑色素瘤，通 常不选择外科手术。然而，对于软组织或单个内 脏器官的局限性转移，多学科治疗小组应讨论确 定肿瘤特性（如肿瘤动力学）后的转移灶完整切 除是否可行。然而，对于大多数患者来说，远处 转移灶手术是姑息性治疗，仅在罕见情况下是治 愈性的。姑息性手术或放疗常见的适应证是脑转 移瘤、小肠转移后出血或梗阻、有症状的病变（ 皮肤、皮下组织、淋巴结或骨）。孤立转移（包 括大脑）患者偶可获得术后长期控制。 v在今年的 ASCO会议中，几乎每个会场都能听到有 关免疫治疗在各大实体肿瘤中的最新进展，免疫 治疗也蝉联了 ASCO会议报道的每日新闻头条。但 毫无疑问，黑色素瘤在所有实体瘤中，对免疫治 疗最为敏感疗效也最好。 v 控制免疫系统 在 癌症领域迅速崛起。免疫系统是 对抗感染的有力回击。不过，人体内也有很多 “ 刹车片 ” 阻挡免疫系统攻击我们自身的组织。癌 症正常组织的变异，它利用这些 “ 刹车片 ” 阻止 免疫系统对其攻击，为自己打开了庇护通路。 v目前黑色素瘤免疫治疗有两大药 PD-1 抗体（ nivolumab、 Pembrolizumab）、 CTLA-4 抗体（ nivolumab）， PD-1 抗体单药 Pembrolizumab 用 于初治的晚期黑色素瘤有效患率达 50% 以上，有 效患者的 PFS 将近 1 年。 vNivolumab 和 ipilimumab 均是单克隆抗体，分 别阻断了不同的免疫检验点， PD-1 和 CTLA-4。 这两种治疗方法，同为检验点抑制剂，从本质上 提高了免疫系统抗击肿瘤的能力。 黑色素瘤免疫治疗再续 “神话 ” 病例： 病例病例 一位患有转移性黑色素瘤的 49岁女病人，左胸下有一个具大 有蒂的坏死性肿瘤，在进行一 个剂量的试验性结合免疫治疗 3 周后，肿瘤消失了。 “纽约一分钟 ”是一个美国标语，意味 着非常短暂或极度压缩的时间： 肿瘤消失的程度和速度难以置信 结合了两个免疫 检查点阻断剂 PD-1抑制剂（ nivolumab，按 3mg每公斤体重 的剂量）和 CTLA-4抑制剂 （ ipilimumab， 按 1mg每公斤体 重的剂量）。 联合免疫治疗使生存达到新高度 治疗 前 后的黑色素瘤患者 CT扫描 根据 BBC的报道， 英国医生针对 945 名病人进行的一项 临床试验显示，服 用 “Ipilimumab和 Nivolumab”药物的 病人中， 58%的晚 期黑色素瘤患者的 肿瘤面积在 1年内 至少缩小了 1/3。 黑色素瘤免疫治疗再续 “神话 ” v 今年的 ASCO会议的一项 PD-1单抗 (nivolumab)联 合 CTLA-4单抗 (ipillimumab)的临床研究结果延续 了这样的神话 v研究入组了 945例经治的晚期黑色素瘤患者，随机 接受 ipilimumab、 nivolumab 或两药联合治疗。 v两药联合、 nivolumab、 ipilimumab 三组的缓解 率分别为 57.6%、 43.7%、 19%。联合组平均肿瘤 负荷退缩率（反应程度）为 52%，单药 nivolumab 为 34%。与之相比，接受单药 ipilimumab的患者肿 瘤总负荷增加了 5%。 全身治疗 v北美、欧洲和澳大利亚已批准易普利姆玛用于不 能手术切除的或转移性黑色素瘤患者（ 3 mg/Kg， 给药 4 次，每次间隔 3 周）。然而，因 3-4 级 不良事件的高发生率（ 56%）特别是转氨酶升高的 肝毒性增加，易普利姆玛联合达卡巴嗪没有被广 泛使用。 vFDA 批准易普利姆玛带有黑框警告，提示可能有 严重的、致命的、免疫介导的不良反应，最常见 的是小肠结肠炎、肝炎、皮炎和神经内分泌疾病 （如垂体炎、甲状腺炎）。药品包装上建议出现 这种严重反应后，永久终止输注，全身大剂量应 用皮质激素治疗。 v虽然联合用药的有效率显著高于单药，但毒副反 应也明显增高。由于副作用，联合用药方案无法 作为一线治疗方案。此毒副作用风险如何克服？ 是先用单药还是一开始就联合用药？这都是未来 亟待解决的问题。 目前看来，单药应用更有前景 ，联合用药可能是单药失败后才会考虑。 v免疫治疗药物已经为黑色素瘤治疗带来了革命性 变化，现在我们看到了免疫联合治疗的威力。但 是我们也应该看到， nivolumab 与 ipilimumab联 合也带来了更大的副作用，这可能抵消一部分患 者的收益。医生和患者经需要谨慎选择，权衡利 弊。 v另外，今年 ASCO会议报道 pembrolizumab治疗晚期 黑色素瘤的 655例患者的最终结果：总体有效率为 34%(其中未经过 ipillimumab治疗组的为 38%)，总 体 PFS为 5.6月，中位起效时间为 2.8月 (1.6-19.3 月 )， 80%有效患者的 PFS已超过 15个月。 v该两项研究显示免疫靶向药物的联合治疗的有效 率高于单药，副反应明显增高。免疫靶向治疗的 联合可能是未来趋势，另外免疫治疗的起效时间 仍然是个难题，严重考验着医生和患者