遗传代谢病的诊断与治疗ppt课件

小儿遗传代谢性疾 病 的诊断与治疗 1 主要内容 1 2 遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断3 遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现 4 遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗 5 几种遗传代谢病诊疗几种遗传代谢病诊疗 遗传代谢病概述遗传代谢病概述 2 遗传代谢性疾病： IMD/IEM？ l遗传性代谢疾病 inherited metabolic disorders， IMD l先天性代谢异常 inborn errors of metabolism, IEM 3 IMD/IEM的定义 lIMD/IEM:由于基因突变导致机体生化物质在 合成、代谢、转运和储存等方面出现的各种 异常（代谢异常和能量缺失等）的总称。 l代谢异常 :可引起脑神经系统中毒性损伤、 体内某些生化物质堆积或缺乏； l能量缺失 :可导致智力低下和生长发育迟缓 , 脑损伤脑瘫和脑功能障碍 ; 4 IMD/IEM的种类 遗传代谢病的种类（按生化物质分类） l 氨基酸 苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿症、酪氨酸血症 l 碳水化合物 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症 l 有机酸 l 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症 l 尿素 尿素循环障碍（ 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、 瓜氨酸血症） l 蛋白质 l 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症 l 脂质 高雪氏病、尼曼 -匹克氏病、 Fabry 病 l 金属离子 肝豆状核变性、 Menkes 病 l 激素 先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症 l 溶酶体病 粘多糖病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病 l 过氧化小体病 肾上腺脑白质营养不良、 Zellweger 氏病 l 线粒体病 线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病 5 IMD/IEM的病理生理 能量代谢障碍代谢性酸中毒 血管栓塞 其它异常代谢产 物堆积 低血糖发作 高氨血症 遗传代 谢病 6 能量合成障 碍 高氨血症 低 血糖发作 血管栓塞 有机酸中 毒 脂肪酸 氧化障碍 鸟 氨酸氨基甲 酰 转 移 酶 缺陷症 (OTC) 糖原累 积 病 ( 型 ) 同型半胱 氨酸血症 甲基丙二 酸 尿症 线 粒体病 Citrin缺陷症 甲基丙二酸尿症 Fabry病 丙酸尿症 呼吸 链 异常 精氨琥珀酸尿症 半乳糖血症 酪氨酸血 症 (I型 ) 瓜氨酸血症 果糖不耐受 异戊酸血 症 有机酸血症或丙 酮 酸 羧 化 酶 缺陷 症 枫 糖尿症 IMD/IEM常见发作类型 7 IMD/IEM早期诊疗的意义 l发病年龄越早，病情越重，死亡率越高 ，是 NICU患儿死亡的重要原因之一。 l发病后常呈进行性加重，常导致早期夭 折或终身残疾，给造成家庭、社会和国 家造成沉重负担。 l早期诊断、早期治疗对患儿预后意义重 大，可降低致残率和死亡率。 8 瘁死婴儿中， 5%由于遗传代谢病所致 8个因代谢病死亡儿童中，如果 应用质谱技术早期发现并进行干预 ，其中 7个可避免死亡。 研究报道 (3) 9 IMD/IEM猝死机制l 低血糖发作 ： 脂肪酸 氧化障碍、糖原累积症、有机 酸尿症可导致低血糖发作。患者常于晨起空腹时出现 严重低血糖而死亡，许多患儿在死亡后才得到病因诊 断。 l 代谢产物累积 ： 在代谢紊乱状态下 ,体内毒性代谢产 物蓄积中毒 ,如尿素循环障碍导致严重高氨血症 ,脂肪 酸 氧化障碍和有机酸尿症导致代谢性酸中毒 ,脑、 心、肝、肾等多脏器细胞中毒 ,功能衰竭。 l 能量衰竭 ： 由于能量合成障碍 ,一些脂肪酸 氧化障 碍、有机酸尿症、线粒体病患儿急性发作时脑、肝、 肾等组织坏死。 l 血管栓塞 ： 同型半胱氨酸血症、高脂血症和 Fabry病 等 ,由于血管栓塞常导致心脑血管意外 ,患者猝死发生 率很高。 10 主要内容 1 2 遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断3 遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现 4 遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗 5 几种遗传代谢病诊疗几种遗传代谢病诊疗 遗传代谢病概述遗传代谢病概述 11 常见临床表 现 具体描述 神经系统异 常 最常见，表现为发育迟缓 /倒退，智力低下，惊厥 ，共济失调，锥体外系运动障碍等 代谢性酸中 毒 主要见于小分子有机酸代谢病；发病早，病情危重 ，表现为嗜睡，喂养困难，发作性呕吐，呼吸异常 等； 严重呕吐 常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸病、有机酸代谢病、尿素循环障碍等 肝脏肿大 或肝功能不 全 见于糖原累积症、半乳糖血症、粘多糖病、神经鞘 脂病、肝豆状核变性等 容貌怪异 多见于粘多糖病和神经鞘脂病，可见于过氧化物酶 体病 IMD/IEM的临床表现（ 1） 12 特殊气味 主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。 “ 鼠尿味 ” （ PKU ， 尿、汗排出苯乙酸增多）； “ 枫糖浆味 ” （枫糖尿 症，尿支链 - 酮酸增多）； “ 汗脚味 ” （异戊酸血症 ，血异戊酸增多）； “ 猫尿味 ” （多种羧化酶缺乏症 ）等。 皮肤和 毛发异常 色素减少（ PKU、白化病、同型胱氨酸尿症等）；皮肤 粘膜色素加深（肾上腺脑白质营养不良）；脱发（多 种羧化酶缺乏）；脆发（ Menkes病）；皮肤血管角质 瘤或皮下结节（ Fabry病）。 眼部异常 角膜混浊（粘多糖病、粘脂病、 Fabry病）；白内障（ 半乳糖血症、同型胱氨酸尿症、脑腱黄色瘤病、 Lowe 综合征）；青光眼和晶体半脱位（同型胱氨酸尿症、 Lowe综合征）；眼底黄斑部樱桃红点（ GM1和 GM2神经 节苷脂病、尼曼 -皮克病等） 耳聋 见于粘多糖病，某些神经鞘磷脂病， Menkes病，先天性甲状腺功能低下，脑白质营养不良 IMD/IEM的临床表现（ 2） 13 实验室和影像学指标（ 3） 原因不明的代谢性酸中毒 高氨血症 阴离子间隙增大 酮中毒、酮尿症 低血糖、低酮性低血糖 乳酸性酸中毒 高尿酸血症、血清尿酸降 低 高甘油三酯血症 中性粒细胞减少 血小板减少症 巨幼细胞性贫血 B12和叶酸水平降低 原因不明的肝功能异常 血清和尿肌酐降低 骨密度异常（ X线） 视力异常 听力异常 脑白质发育不良（ MRI） 脑皮质发育不良（ MRI） 基底节受损（ MRI） 光滑脑（ MRI） 肾囊肿、 肾结石（ B超） 脂肪肝（ B超） 高直接胆红素血症 脑电图、肌电图异常 AFP增高（数千甚至数万 倍） 电镜检查异常（细胞空泡 化， 线粒体受损等） 14 各年龄期各系统表现 l 一般病情严重，常需 NICU监护； l 神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心 率缓慢，低体温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常 ； l 消化系统：进食后呕吐、腹泻、渐进性腹胀，原因 不明的肝大和肝功能异常； l 血液系统：原因不明的贫血、溶血或高直接胆红素 血症； l 循环系统：不易解释的心力衰竭； l 体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮 体阳性及异常气味； l 不能解释的同胞新生儿死亡。 新生儿期 IMD/IEM 15 危重 IMD/IEM的临床表现 l 新生儿期 (一般在生后数小时到数天内 )即出现各种临 床表现 ; l 大多数患儿病情重，进展快，死亡率高，易猝死； l 无法解释、难以纠正的持续性代谢性酸中毒； l 高乳酸血症，浓度持续增高并超过 3mmol/L； l 顽固性低血糖； l 原因不明的心力衰竭； l 原因不明的肝功能障碍； l 急性代谢性脑病； l 其他 :黄疸、凝血功能障碍、非免疫性水肿等。 16 急性代谢 性脑病 许多 IEM典型表 现为 急性的危及生命的 脑 病症状 。 这 些症状是中枢神 经 系 统 中累 积 的代 谢产 物 的毒性效 应 的 结 果。 大多数的此 类 代 谢产 物在孕期可以通 过 胎 盘 被 母体清除，患儿在出生 时 多表 现 正常。 出生后代 谢产 物逐 渐 堆 积导 致 临 床症状出 现 ， 出 现时间 可 为 数小 时 、数天甚至数月。 早期的表 现 通常是那些可 见 于几乎所有疾病患 儿的症状，如嗜睡、 纳 差等，最 终 惊厥和昏迷 。 不易诊断，极易死亡，需要紧急检测和治疗。 17 主要内容 1 2 遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断3 遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现 4 遗传代谢病的治疗措施遗传代谢病的治疗措施 5 几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗 遗传代谢病概述遗传代谢病概述 18 减少 IMD/IEM致残率和死亡率之关键 早诊断 ！ 早诊断又是早治疗的基础 IMD/IEM的早期诊断 19 依靠医师 临床经验 的积累？ 依赖实验室 检查手段 的进步？ 如何才能早诊断？ 20 IMD/IEM的 诊断路径 step3 step3 step2 step1 基因诊断 酶学诊断 生化诊断 临床诊断 21 家族史在 IMD/IEM诊断中的意 义 l遗传代谢病患者所生子女； l家族中有遗传代谢病者； l患者父母近亲结婚； l父母所生的前一胎或数胎中有上述 临床表现或早期死亡者； l母亲有多次不良妊娠 /生育史者。 22 实验室诊断 专项 检查 新生儿筛查 (PKU、 G-6-PD)、 GC- MS/MS-MS测定血 / 尿有机酸、氨基酸 、脂肪酸、脂酰肉 碱谱及水平 一般检查 血 /尿分析、 CSF常规、 电解质、肝肾功能、心 肌酶谱、血气分析 /AG、 血乳酸、丙酮酸、酮体 、血糖、乳酸盐、血氨 、尿酮体、脑电图、脑 CT、 MRI 确诊项目 酶学分析、基 因分析、家系 研究 1 2 3 23 传统检测方法 l 细菌抑制 法 l 免疫萤光 法 l 氧化 -还原 法 实验室检测方法：传 统技术 缺点 - 检测项目少 - 敏感度与特异性较低 - 易出现假阳性 /假阴性 24 GC-MS和 MS-MS技术 IMD/IEM革命性检测新技术 实验室检测方法：新技术 25 极高的分析效率和广泛的筛查范围 GC/MS能在十几分钟内完成检测分析出 250种代谢物， 检测诊断出超过 100种遗传代谢病， 24-48小时出结 果。 准确的检测结果 精密仪器对体内生化物质精确无误的分析，可重复 性高。 充裕的采样时间和极强的抗干扰能力 婴儿出生后即可开始采样，饮食、补液、纠酸等因素 对检测结果均无影响。 检测方法 :GC-MS/MS -MS 26 GC-MS l尿液 /滤纸尿标本 l尿液代谢物谱分 析 l定性 /定量诊断 气相色谱 /质谱 (gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS) 27 左手将滤纸片带红点 端捏住，右手捏住对 侧外端移动表面塑料 膜使滤纸暴露出。 1 2 3 尿尿 标本收集步骤标本收集步骤 左手捏住塑料膜两端 和滤纸左端，将暴露 出来的滤纸部分在尿 液中充分浸湿。 取出滤纸并使尿液不 滴为止。 28 将塑料膜恢复 到原位。 4 5 6 标本收集步骤标本收集步骤 使带字的一面 面向外侧装入 组装口袋里。 将组装袋上的 不干胶条揭去 后封口。 29 将填好的申请单 后面的不干胶条 揭去后贴在干燥 袋后面 7 8 9 标本收集步骤标本收集步骤 通过快递公司将 采尿袋装入快递 信封中快递送检 邮寄地址：广州市天河 区员村二横路 26号中山 大学附属第六医院遗传 代谢病实验室；电话： 020- 38777850；传真： 020- 38777850；联系人：方 晓露。 30 血样本留取 31 实验室、人员及其设备 32 GC-MS检测报告 GC-MS检测报告 1.12h内 E-mail 发送报告 ,36h内 送达纸质报告； 2.负责解释报告 结果和提出治疗 建议 ; 3.中日双方实验 室审核分析结果。 33 地 址： 广州市天河区员村二横路 26号 , 中山大学附属第六医院遗传代谢病实 验室 电 话：传 真： 联 系 人： 方晓露咨询医师： 郝 虎 咨询专家： 肖 昕 联系方式联系方式 34 主要内容 1 2 遗传代谢病的诊断及诊断技术遗传代谢病的诊断及诊断技术3 遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现 4 遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗 5 几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗 遗传代谢病概述遗传代谢病概述 35 代谢危象（失代偿）诱因 “Triggers” 触 发 因素 疾病 禁食、感染、 发热 、接种、手 术 蛋白 质 、能量和碳水化合物代 谢 障碍 摄 入高蛋白 氨基酸病、有机酸尿症、尿素循 环 障碍 迅速吸收 过 多碳水化合物 高 胰 岛 素血症、 线 粒体病 果糖、蔗糖 果糖不耐受 乳糖、乳制品 半乳糖血症 高脂 饮 食 脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白 酶 缺乏等 药 物（磺胺、非甾体解 热镇 痛 药 ） 卟 啉病、 G6PD、 脂肪酸氧化缺陷 代谢危象： Triggers 极易导致患儿猝死！极易导致患儿猝死！ 36 紧急治疗 IMD/IEM的实施原则 l氨基酸和有机酸分析可以确诊 IMD/IEM,但须 在 24 72小时内完成。 l对拟似 IMD/IEM患儿：不要一味等待分析结果 , 应立即实施适当的干预，可以降低死亡率 或减少神经系统后遗症发生率。 l危重新生儿被怀疑为 IMD/IEM（如有机酸血症 或尿素循环缺陷）时，即使最终诊断可能被 排外，也应该立即开始治疗，及时有效的干 预可能是救命的。 37 IMD/IEM的治疗 l目前对于多数遗传代谢病仍无特殊治疗方法 , 但通过相应的支持或对症治疗 ,许多 IMD/IEM 可得到有效控制。 lIMD/IEM治疗原则：减少蓄积、补充需要、促 进排泄。 l氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常多以 饮食治疗为主 ,部分疾患可通过维生素、辅酶 等进行治疗。 l近年来 ,分子生物学技术也开始用于 IMD/IEM 的治疗领域 ,并已在一些病种取得了成功。 38 IMD/IEM的治疗 饮食治疗 限制前驱物的摄入 苯丙酮尿症 低苯丙氨酸饮食 高氨血症 低蛋白、高热量饮食 半乳糖血症 无乳糖、无半乳糖饮 食 家族性高胆固醇血症 限制胆固醇饮食 肝豆状核变性 低铜饮食 有机酸血症 低蛋白、高热量饮食 脂肪酸代谢病 低脂肪饮食 ,预防饥饿 39 IMD/IEM的治疗 药物 补充缺乏物质或辅酶 ,促进蓄积物的 排泄 异型苯丙酮尿症 四氢生物蝶 呤、左旋多巴 酪氨酸血症 NTBC 甲基丙二酸血症 (维生素 B12反应型 ) 维生素 B12 同型半胱氨酸血症 (维生素 B6反应型 ) 维生素 B6 同型半胱氨酸血症 (维生素 B6不反应型 ) 甜菜碱 异戊酸血症 甘氨酸、左 旋肉碱 生物素酶缺乏症 生物素、左 旋肉碱 全羧化酶合成酶缺乏 生物素、左 旋肉碱 肝豆状核变性 D-青霉胺 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ OTC） 瓜氨酸、苯 丁酸 瓜氨酸血症 精氨酸、苯 丁酸 糖原病 型 葡萄糖 高乳酸血症 左旋肉碱、 二氯乙酸钠 40 IMD/IEM的治疗 纠正酶缺陷、基因治疗 高雪氏病 骨髓移植 Citrin缺陷症 肝移植 Fabry 病 补充 半乳糖苷 酶 41 l 首先是去除累积的代谢产物， 如有机酸中间代谢产物或血 氨等积累的代谢产物。 l 若怀疑某病与乳糖、果糖、蛋白质摄入有关，如半乳糖血 症，果糖 1,6-DP酶缺乏，苯丙酮尿症等，对摄入的相关营 养物质应该立即停止。 l 高氨血症的危重患儿血液透析、连续肾脏替代治疗 (CRRT) 必须立即进行，没有必要等着那些饮食调整、药物治疗或 其它辅助的治疗措施。 l 对严重酸中毒的有机酸血症新生儿，不管有无高氨血症， 都应考虑血液透析或 CRRT。 l 对不伴酸中毒的明显高氨血症（尿素循环障碍）的患儿， 可持续静脉滴注（ 90分钟以上） 10%的盐酸精氨酸 6ml/kg(0.6g/kg)。在瓜氨酸血症和精氨琥珀酸尿的病人， 这样处理常可使血氨水平迅速降低。 l 对出现呼吸衰竭、脑功能衰竭患儿应及早实施机械通气。 有机酸血症 /高氨血症的紧急治 疗（ 1） 42 l 怀疑为有机酸血症，应肌注维生素 B12 1mg,以期证实 B12敏感的甲基丙二酸血症。 l 多种羧化酶缺乏患儿对生物素敏感 ,应口服或鼻饲生 物素 10mg。 l 有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷症常常伴发肉毒碱缺乏 ，疑诊患儿在等待结果期间应常规补充肉毒碱（ 100mg/Kg/d，分 4次）。 l 患儿存在明显持续性酸中毒，常规应用碳酸氢盐对此 类患儿是不够的，应大剂量静脉给予碳酸氢盐。应用 期间，动态监测酸碱状态并做出相应的调整。 有机酸血症的紧急治疗（ 3） 43 44 45 放弃治疗？交流 -知情 -同意！ l 治疗后几天内临床改善不明显，患儿就不太可能恢 复正常的脑功能。此时，应该同家属讨论停止积极 的生命支持等放弃措施。 l 如果诊断明确，预后较为肯定，决定是否干预和解 释工作并不困难。即使诊断不明，告诉患儿父母其 孩子可能患的一组疾病（如丙酮酸代谢或呼吸链缺 陷性疾病），使其有所了解也很有必要。 l 有时候，一个危重患儿在不抱任何希望的情况下撤 掉所有积极治疗措施后，也有可能存活下来，但易 出现急性频繁发作并进行性加重，对此情况也应向 家长说明。此外，根据患儿脑损害的程度和潜在的 疾病，也应同家长讨论决定在下次发作时使采取的 策略（放弃还是继续治疗）。 46 主要内容 1 2 遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断3 遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现 4 遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗 5 几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗 遗传代谢病概述遗传代谢病概述 47 临床表现 l重度智力低下； l精神行为异常、癫痫、头小； l头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白； l身体鼠尿异味。 48 苯丙酮尿症（ PKU） 49 PKU l苯丙尿症（ Phenylketonuria,PKU） l一种常染色体隐性遗传性疾病，致病基因 在第 12号染色体的 12q22-q24.1区域。 l患者为纯合子，其父母均为致病基因的携 带者。 50 PKU遗传谱系图 杂合子 杂合子 纯合子正常 杂合子杂合子 51 苯丙氨酸（ Phe） 代谢途径 蛋白质 | Phe羟化酶 ,BH4（辅酶） Phe 酪氨酸 | | 苯丙酮酸 尿黑酸 | | 苯乙酸、苯乳酸 延胡索酸、草酰 乙酸 52 临床表现 l重度智力低下； l精神行为异常、癫痫 、头小； l头发出生时黑，逐渐 变黄，皮肤白； l身体鼠尿异味。 53 l经典型 PKU： Phe 1200umol/L(20mg%) l中度 PKU: Phe 360umol/L(6mg%) l轻度 PKU: Phe 120umol/L(2mg%) l恶性 PKU： 四氢生物喋呤（ BH4） 缺乏 常见的临床类型 54 lPhe测定（ MS-MS、 GC-MS l尿三氯化铁试验 l苯丙氨酸负荷试验 l酶学及基因分析 l其它：脑电图、 CT、 MRI检查智力 测试 PKU的实验室诊断 55 l治疗目标：严格控制 Phe血浓度。 0-3岁： 2-4mg/dl； 4-9岁： 3-6mg/dl 。 l特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮食是目前治疗 经典型 PKU最有效方法，供给 Phe20-30mg/d或更 低；补足蛋白质（ 2-4g/kg d） 和热能，供生长 发育所需。 l药物辅助治疗：护肝药物应用。 l定期监测血 Phe ：根据血 Phe浓度，调整食谱。 PKU的干预 56 新生儿高氨血症 THAN 有机酸血症 尿素循 环障碍 57 氨的代谢 排氨生物：水生动物；排尿酸生物：鸟和陆生 爬行动物；排尿素生物：陆生脊椎动物。 在人类，氨（ NH3）在肝脏经尿素循环合成尿素 ，然后分泌至血流，最终经肾小管吸收由尿排 出。 尿素循环任何酶缺陷都会导致血氨含量升高， 即所谓高氨血症（ Hyperammonemia）。 新生儿出生后不久即可出现症状，如不及时治 疗可造成大脑不可逆损伤。 大脑损伤机制：过量氨可导致谷氨酸和谷氨酰 胺增加，一方面直接损害大脑，另一方面使柠 檬酸循环中间产物 -酮戊二酸耗竭，能量产生 障碍。 58 尿素循环途径 59 新生儿高氨血症诊断思路 出生 24小时内出现 出生 24小时后出现 早产儿 足月儿 THAN 遗传性代谢病 (有机酸血症 ) 酸中毒 无酸中毒 有机酸血症 尿素循环障碍 血氨基酸 无 瓜氨酸 瓜氨酸中度增高 有精氨琥珀酸 瓜氨酸显著增高 无精氨琥珀酸尿乳清酸测定 精氨琥珀酸尿症 瓜氨酸血症低下 增高 氨甲酰磷酸合 成酶缺陷 (CPSD) 鸟氨酸氨甲酰转 移酶缺陷 (OTCD) Burton B.K. Pediatrics 1998 60 鸟氨酸氨甲酰转 移酶缺陷症 61 OTCD 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症（ Ornithine trans-carbamylase deficiency， OCTD）为 X连 锁显性遗传， OTC基因定位在 Xp21.1。 OTC是参与氨甲酰基、鸟氨酸合成瓜氨酸的重要 活性物质。 OTC缺陷将导致瓜氨酸合成障碍，尿素循环中 断，导致血氨升高、低瓜氨酸 /精氨酸血症、高 谷氨酸血症、尿乳清酸排泄增加等一系列生化 异常。 62 OTCD的基本特征 临床表现复杂多样，无明显特异性；临床表现 与血氨浓度密切相关，发热、饥饿、感染、手 术等应激状态时可急性发作。 急性期主要以神经、精神症状改变为突出表现 ； 生化示血氨浓度增高，且与临床表现密切相关 ； 血氨基酸定量分析示谷氨酰胺升高，瓜氨酸、 精氨酸降低； UP-GC/MS分析示乳清酸、嘧啶含量增高； 经皮肝穿刺活检测 OTC酶活性降低或丧失及 DNA 分析发现突变位点，为确定诊断、指导治疗和 判断预后的依据。 63 OTCD的干预 早期诊断和治疗是挽救患儿生命的关键。 对症支持治疗： 特殊饮食治疗：低蛋白饮食，防止高氨血症的 急性发作。 生命支持治疗：血液透析、 CRRT或机械通气 64 GA升高的代谢性酸 中毒 有机酸血症 脂肪酸氧化障碍 甲基丙二酸 血症 糖原积累 病 丙酮 酸代谢障碍 65 乳酸循环途径 66 糖酵解和异生途径 67 代谢性酸中毒伴 GA增高 乳酸正常 乳酸增高 有机酸异常 有机酸正常 有机酸血症 有机酸异常 丙酮酸正常或降低 乳酸 /丙酮酸增高 丙酮酸增高 乳酸 /丙酮酸正常 二羧酸尿症 脂肪酸氧化缺陷 甲基丙二酸血症 丙酸血症 多种羧化酶缺陷 低血糖症 血糖正常 丙酮酸羧化酶缺陷？ 糖原累积病 I型 果糖 1,6-二磷酸酶（糖 异生作用途径）缺陷 丙酮酸羧化酶缺陷 68 甲基丙二酸血症 69 MMA 甲基丙二酸血症（ Methylmalonic acidemia ， MMA）是一种常见的有机酸血症 ,属常染色 体隐性遗传； 确诊依靠 MS-MS检测出血酰基肉碱和 GC/MS分 析出尿甲基丙二酸。 70 甲基丙二酸血症（ MMA） 蛋氨酸，缬氨酸 苏氨酸，异亮氨酸 奇数链脂肪酸 胆固醇侧链 丙酰 CoA (L)甲基丙二酰 CoA 琥珀酰 CoA Co2+ATP 丙酰 CoA羧化酶 ADP+P 丙酸 (D)甲基丙二酰 CoA 甲基丙二酰 CoA消旋酶 甲基丙二酸 甲基丙二酰 CoA变位酶 腺苷钴胺素腺苷钴胺素 三羧酸循环 蛋氨酸，缬氨酸 苏氨酸，异亮氨酸 71 MMA临床特点 l 临床表现无特异性 ,主要表现： 发作性呕吐、嗜睡、惊厥 、运动智力发育落后或倒退等； l 急性期可见昏迷，呼吸暂停，严重时脑水肿，脑出血； l 肝大、肌张力异常、膝腱反射异常； l 有代酸、酮症（丙酮酸、 -酮戊二酸和草酰乙酸）、低 血糖、血氨、血乳酸和 GA增高等表现，可有肝肾功能的损 害； l 临床特异性不强，容易漏诊和误诊。 72 MMA 对伴有同型半胱氨酸血症患儿，治疗以维生素 B12、甜 菜碱