执业药师继续教育中药

糖尿病治疗药物及其研究进展 张庆柱 第一部分 胰腺内分泌与糖尿病 一、胰岛的构成与功能 人和动物的胰岛细胞以形态和染色特点可分为四类：分别称为 细胞、 细胞、 细胞 和 PP 细胞。 细胞约占胰岛细胞的 20，分泌胰高血糖素（glucagon） ； 细胞的数量最多， 约占胰岛细胞的 75，分泌胰岛素（insulin） ； 细胞占胰岛细胞的 5，分泌生长抑素 （somatostat） ； PP 细胞的数量很少，分泌胰多肽（pancreatic polypeptide） 。其中胰岛素是 促进合成代谢、调节血糖浓度的主要激素，胰高血糖素则是一种促进分解代谢的激素，具 有很强的促进糖原分解和糖异生的作用，它们共同调节和维持血糖的水平。 二、分泌的调节 血糖水平是影响胰岛素和胰高血糖素分泌的重要因素。血糖降低时，胰高血糖素分泌 增加；血糖升高时，胰高血糖素分泌减少，胰岛素分泌增加。氨基酸也能影响两者的分泌。 当血中氨基酸增多时，一方面可促进胰岛素分泌，使血糖降低；另一方面还能刺激胰高血 糖分泌，对防止低血糖有一定生理意义。胰岛素通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌， 但 细胞分泌的胰岛素和 细胞分泌的生长抑素可直接作用于邻近的 细胞，抑制胰高血 糖素的分泌。 三、糖尿病的发生与类型 糖尿病（diabetes mellitus, DM）是由于胰岛素分泌绝对不足或相对不足，引起糖、脂 肪、蛋白质、水及电解质代谢紊乱的疾病，临床以高血糖为主要特征，久病可引起多系统 损害。其病因和发病机制尚未完全阐明。遗传、环境、自身免疫等因素及其相互作用可能 参与发病过程。而从胰岛 细胞合成和分泌胰岛素，经血液运输到靶细胞，再与靶细胞特 异性结合，通过信号转导引发细胞内物质代谢效应，这个过程中任何环节出现异常，均可 导致糖尿病。 目前世界各国均采用 1999 年 WHO 咨询报告的 DM 分型标准，将糖尿病分成四大类型。 1 型 DM（胰岛素依赖型， insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM）：自主免疫反应损 害 细胞，胰岛素分泌绝对不足，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效；2 型 DM（非胰岛素依赖型，non insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM）：占糖尿病总数的 90%以上。多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，2030的病人需用 胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可；其他特殊类型 DM；妊娠糖尿病 （GDM ） 。临床常见的是 1 型 DM 及 2 型 DM。 近年来糖尿病及其并发症的发生率越来越高，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三 位严重危害人类健康的常见病和多发病。WHO 报告，全世界目前约有 1.5 亿糖尿病患者， 预测 2025 年将上升到 3 亿。估计我国现有糖尿病患者约 3 千万，居世界第二位（印度第一， 美国第三） 。因此对此病发病机制、预防、治疗等的研究，是医学界的重大课题之一。 第二部分 胰岛素 胰岛素是由胰腺胰岛 细胞分泌，相对分子量为 56000 的小分子酸性蛋白质，由含 21 个氨基酸的 A 链和含 30 个氨基酸的 B 链通过二硫键相连。药用品多由猪、羊、牛等胰脏 中提得。现已有重组的人胰岛素，是经 FDA 批准后（1982 年）第一个投放市场的生物工 程蛋白质药物。另外，还可将猪胰岛素 B 链第 30 位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛 素。 【体内过程】 胰岛素口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快，血浆结合率低 于 10，半衰期约 10min。主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白 水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。其起效为 0.51h，15h 作用 达高峰，持续 58h。静注作用出现快，但消失也快，血浆半衰期小于 9min。 为延长胰岛素的作用时间，可加入碱性蛋白质（如精蛋白）使胰岛素的等电点接近体 液的 pH 值，降低溶解度，在皮下注射部位形成沉淀，使作用时间延长，成为中效、长效 制剂。加入微量的锌可使制剂的稳定性增加。 表 35-1 几种胰岛素制剂的药动学特点 类别 制 剂 注射用途 起效时间(h) 峰时间(h) 作用维持时间(h) 短效 普通胰岛素 (正规胰岛素) 静注皮下 立即0.51 0.524 268 中效 珠蛋白锌胰岛素 皮下 24 610 1218 低精蛋白锌胰岛素 皮下 34 812 1824 长效 精蛋白锌胰岛素 皮下 36 1420 2436 【药理作用】 1糖代谢 胰岛素使血液中葡萄糖来源减少，去路增加，因而降低血糖。促进肌肉、 脂肪组织等细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞，促进组织细胞对葡萄糖的摄取；促 进葡萄糖的酵解和氧化，诱导肝内葡萄糖激酶，使肝内葡萄糖转化为 6-磷酸葡萄糖；诱 导丙酮酸脱氢酶，磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等活性，使葡萄糖的酵解和氧化加速；加 速糖原合成，抑制糖原分解；阻抑糖异生中的关键酶，拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖 皮质激素的糖异生作用。因此胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值时，就会发 生尿糖。 2脂肪代谢 促进脂肪合成；抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和 酮体；增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。 3蛋白质代谢 可增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时又抑制蛋白质的分解。 4钾离子转运 促进 K+内流入细胞，增加细胞内 K+浓度，故有降血钾的作用。 【作用机制】 胰岛素属多肽类激素，分子较大，一般认为它不易进入靶细胞而只作用 于膜受体，通过第二信使而产生生物效应。胰岛素受体是由 2 个相对分子质量为 13.5 万的 亚单位和两个相对分子质量为 9 万的 亚单位组成的大分子蛋白复合物。 亚单位位于细 312 胞膜外，含胰岛素结合部位， 亚单位为跨膜蛋白，含酪氨酸激酶，行使接受与传递信息 的功能。胰岛素与胰岛素受体结合后，激活 亚单位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸残基磷酸 化，引起细胞内活性蛋白的磷酸级联放大，导致生物效应产生。 【临床应用】 1糖尿病 适用于胰岛素缺乏的各型糖尿病。主要用于：型糖尿病；型糖尿 病经饮食和口服降血糖药治疗未获得良好控制者；糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗性昏 迷和乳酸性酸中毒伴高血糖；合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的 各型糖尿病；全胰腺切除引起的继发性糖尿病。 2高钾血症与细胞内缺钾 由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将 K+带 入细胞，因此可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。临床上将葡萄糖、胰岛素、 氯化钾合用（GIK 极化液） ，可促进钾内流纠正细胞内缺钾，提供能量，防治心肌梗死时的 心率失常。 【不良反应】 1低血糖 最为常见，多为胰岛素用量过大或未按时进食所致。早期表现为饥饿感、 出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者可引起昏迷、休克及脑损伤，甚至死亡。为 防止低血糖严重后果，应教会病人熟知反应症状，以便及早发现，及时摄食和饮用糖水。 患者应备有甜食，严重者应立刻静脉注射 50葡萄糖。 2过敏反应 多为使用牛胰岛素所致，可刺激机体产生相应抗体而引发过敏反应。一 般轻微而短暂，如荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克。 3胰岛素耐受 是指在无酮症酸中毒及其他内分泌疾病引起继发性糖尿病情况下，每 日胰岛素用量超过 200 单位。急性耐受性可由创伤、感染、手术、情绪激动等引起，可能 与血中具有抗胰岛素作用的肾上腺皮质激素增多有关，只要正确处理诱因，调整酸碱、水 电解质平衡，加大胰岛素剂量常可取得良好疗效。慢性耐受性可能与体内产生抗胰岛素受 体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数量减少有关，处理方法是换用高纯度胰岛素或人胰岛素， 并适当调整剂量。 4皮下注射可局部出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，所以注射部位应有计划地顺序 转换。 第三部分 口服降血糖药 人工合成的口服降血糖药口服有效，使用方便，是治疗非胰岛素依赖型糖尿病（型） 的主要手段。临床常用的主要有磺酰脲类（sulfonylureas ）和双胍类（diguanides） 。此外还 有糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂等其他新型的口服降血糖药。 一、磺酰脲类 磺 酰 脲 类 是 应 用 最 早 、 品 种 最 多 、 临 床 应 用 也 最 广 泛 的 口 服 降 糖 药 ， 共同结构是 苯磺酰脲，只是两端侧链结构不同。第一代药物有甲苯磺丁脲（tolbutamide） 、醋磺己脲 （acetohexamide ） 、妥拉磺脲（ tolazamide）和氯磺丙脲（chlorpropamide ） ；第二代药物有 格列本脲（glyburide，优降糖） 、格列吡嗪（glipizide，美吡达） 、格列齐特（gliclazide，达 美康）等。第三代药物有格列美脲（glimepiride ，亚莫利)。第一代产品已经逐渐退出市场， 第二代和第三代磺酰脲类降糖药的不良反应较轻微，药效稳定，是型糖尿病治疗的首选 药。 【体内过程】 该类药物口服在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药 物分布容积约 0.2 L/kg，在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出。 表 35-2 磺脲类药代动力学参数 药 物 起效时间 (h) 作用持续时间 (h) t1/2(h) 代谢/消除 甲苯磺丁脲 (tolbutamide) 1 612 5.6 肝代谢失活，经肾排 出 醋磺己脲 (acetohexamide) 1 1014 5 肝代谢。代谢产物活 性与原型药相同或更 强 妥拉磺脲 (tolazamide) 46 1014 7 肝代谢。代谢物活性 较原型药弱，经肾排 出 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 1 72 35 肝代谢，部分原型经 肾排出 格列本脲 (glyburide) 1.5 1824 24 肝代谢。50%经肾排出 格列吡嗪 (glipizide) 1 1024 37 肝代谢失活。经肾排 出 格列美脲 (glimepitide) 2 1828 46 肝代谢失活 【药理作用】 1降血糖作用 磺脲类能降低正常人和胰腺功能尚未完全丧失的糖尿病患者的血糖， 但对严重糖尿病或完全切除胰腺的糖尿病人则无效。其作用机制是磺酰脲类与胰岛 细胞 表面的磺酰脲受体结合，使 ATP 敏感性 K+通道关闭，引起去极化，使电压 ATP 敏感性 Ca2+通道开放，Ca 2+内流增加，引起胰岛素释放。并降低肝脏对胰岛素的消除；还可降低 血清糖原水平并增加胰岛素与靶组织的结合能力。长期应用且胰岛素已恢复至给药前水平 的情况下，其降血糖作用仍然存在，说明降血糖机制还有胰外作用，可能通过抑制胰岛素 代谢、提高靶细胞对胰岛素的敏感性、增加胰岛素受体的数目和亲和力等增强胰岛素的作 用。也可促进生长抑素释放和抑制胰高血糖素的分泌。 2其它 格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌，增加游离水的重吸收。格列齐 特和格列波脲有抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原合成和恢复纤溶活性的作用，还能降低微 血管对血管活性胺类的敏感性。 【临床应用】 314 1糖尿病 用于胰腺功能尚存的型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐 受性的病人加用本类药物可刺激内源性胰岛素分泌，增强胰岛素的作用。 2尿崩症 氯磺丙脲 0.1250.5g/d ，可使病人尿量明显减少。 【不良反应】 1低血糖 所 有 磺 酰 脲 类 药 物 都 能 诱发低 血 糖 ， 尤 其 当 剂量过大、饮食不当、使 用长效药物或同时应用能增加磺酰脲类降糖作用的药物。 老 年 人 和 肝肾功能不全的患者使 用 长 效 磺 酰 脲 类 药 物 尤 易 发 生 。 2胃肠道反应 常见恶心、呕吐、胃痛、厌食和腹泻，多与剂量有关，减少剂量或继 续服药可消失。偶 可 引 起 胆 汁 淤 积 性 黄 疸 、 肝 功 能 损 害 。 3. 中枢神经系统反应 通 常 发 生 在 剂 量 过 大 的 情 况 下 ， 可 有 头 痛 、 头 晕 、 感 觉 异 常 、 嗜 睡 、 耳 鸣 、 视 力 减 退 、 震 颤 、 共 济 失 调 等 。 4其他 少数病人可出现红疹或红斑、瘙痒等过敏反应，以及白细胞减少、粒细胞缺 乏、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少等血液系统反应。 【药物相互作用】 水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素类和甲氨蝶啶等与血浆蛋白 结合率较高的药物，可使本类药物游离型增多，作用增强而诱发低血糖。氯丙嗪、糖皮质 激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用。肝药酶诱导和抑制剂 可影响本类药物的作用，从肾小管分泌排泄的有机酸可与氯磺丙脲竞争而增强其作用。 二、双胍类 双胍类药物化学结构由双胍核加侧链所构成。国内常用的有二甲双胍（甲福明， metformin） 、苯乙双胍（苯乙福明，phenformin）等。 【体内过程】 二甲双胍口服后吸收迅速，约 2h 血药浓度达峰值，不经肝脏代谢，主 要以原形经肾排出。半衰期 3 h。苯乙双胍口服可吸收 5070，24 h 血药浓度达高 峰，蛋白结合率为 20，1/3 在肝内代谢，其余原形经肾排出。半衰期为 3 h，作用可持续 46h。 【药理作用】 无论胰岛功能是否丧失的糖尿病人，双胍类均能明显降低其血糖水平， 但对正常人血糖无影响。其降血糖作用与抑制糖原异生，减少肝脏葡萄糖产生，增加肌肉、 脂肪组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素与其受体的结合能力，抑制胰高血糖素的释放， 促进组织对葡萄糖摄取和降低葡萄糖在肠道的吸收有关。 【临床应用】 可单独用于饮食控制无效的非胰岛素依赖型糖尿病患者。主要用于轻、 中度型糖尿病人，尤其是有胰岛素耐受的肥胖病人。对 于 不 稳 定 型 糖 尿 病 患 者 ， 可 使 血 糖 波 动 性 下 降 ， 有 利 于 血 糖 的 控 制 。 与磺脲类降糖药作用机理互补，合用或复方制剂 可以更好地控制血糖，使疗效增强，副作用降低，胰岛素用量减少。二甲双胍在降低血糖 的同时，还能减少糖尿病心脑血管危险因素及其引发的不良事件。 【不良反应】 有口苦、金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻或 疲 倦 、 体 重 减 轻 等反应； 偶见皮肤红斑、荨麻疹等过敏反应；还可抑制维生素B 12经肠道吸收，引起巨幼红细胞性贫 血。该 类 药 物 有 使 肝 、 肾 功 能 进 一 步 恶 化 的 危 险 ， 肝 、 肾 功 能 不 良 的 患 者 最 好 不 用 。 本类药物可增加糖的酵解，使乳酸产生增多。尤以苯乙双胍易引起乳酸性酸中毒，即 乳酸血症，通常发生在合并严重心肺和肾脏功能受损，或者老年以及用药剂量过大的患者， 已在多个国家禁用。此 类 药 物 单独使用不会导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂合 用可增加低血糖发生的危险性。 三、-葡萄糖苷酶抑制剂 目前临床使用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇 （miglitol）等。 【药理作用】 本类药物主要在小肠黏膜刷状缘竞争性抑制各种 -葡萄糖苷酶，阻止 1，4-糖苷链水解，使淀粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄糖的速度以及蔗糖分解为葡萄糖 的速度减慢，吸收延缓，使餐后血糖降低，而不增加胰岛素的分泌。 【临床应用】 降血糖作用较弱，主要用于轻症，或采用磺酰脲类药物餐后高血糖控制 不理想的非胰岛素依赖型患者，加用本类药物可明显降低餐后血糖。对于胰岛素治疗而血 糖波动大的胰岛素依赖型糖尿病患者，合用本药后可改善血糖控制，使餐后血糖峰值降低， 血糖波动减少。 【不良反应】 主要是胃肠道反应，表现为腹胀、嗳气、肠鸣、肛门排气增多等。少数 患者有腹痛、便秘或腹泻。服药从小剂量开始，逐渐加量可减少上述反应。溃疡病人慎用。 个别患者可出现低血糖反应。 四、胰岛素增敏剂 胰岛素增敏药（insulin action enhancer）能改善胰岛素抵抗，纠正相关糖及脂质代谢紊 乱，对非胰岛素依赖型糖尿病及其心血管并发症有明显的疗效。主要为噻唑烷二酮 （thiazolidinedione）的衍生物，包括罗格列酮（ rosiglitazone） 、环格列酮（ciglitazone） 、吡 格列酮（pioglitazone） 、恩格列酮（englitazone）等。 【药理作用】 1降血糖作用 该类药物对胰岛素分泌没有影响，需要有胰岛素存在时，才能产生效 应。主要通过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用。本类药物是细胞 核过氧化物酶体增殖活化受体 （peroxisomal proliferator activated receptor 、PPAR ）的 选择性激动药，与 PPAR 结合后，激活胰岛素反应基因，通过以下途径改善胰岛素抵抗： 增加脂肪细胞数量，提高胰岛素敏感性；增强胰岛素的信号传递，增加胰岛素受体的 数量并抑制高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用；降低肿瘤坏死因子 （TNF- ）的表达， 因为 TNF- 通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化等作用，而引起胰岛素抵抗； 降低肝脏葡 萄糖生成及增加肌肉、脂肪组织对葡萄糖的转运和摄取。 2纠正脂质代谢紊乱 纠正胰岛素抵抗病人的脂质代谢异常，降低血中非酯化脂肪酸 和硝酸甘油含量，增加高密度脂蛋白水平。 【临床应用】 可单独应用，也可与胰岛素或其他口服降血糖药物合用。对尚有一定胰 岛功能、以胰岛素抵抗为主的患者和其他降血糖药疗效不佳的型糖尿病人，单独使用有 效。尤其适合于合并高血压、血脂异常的患者应用。对于胰岛功能已经严重损害、不能分 泌胰岛素的糖尿病人，如型糖尿病、型糖尿病胰岛严重损害者，单独使用是无效的。 【不良反应】 主要有嗜睡、水肿、体重增加、头痛、肌肉痛和骨骼痛以及胃肠道刺激 316 症状，与胰岛素合用时较为明显。单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂 联合时低血糖发生率增加。对已有潜在心衰危险的患者可以诱导或加重心衰。女性患者有 增加骨折的风险。活动性肝病和血清转氨酶增高者禁用。 第四部分 新型抗糖尿病药物 一、苯甲酸类衍生物 有 瑞格列奈（repaglinide）和 那格列奈（nateglinide） 。口服给药后快速经胃肠道吸收 入血，主 要 由 肝 脏 代 谢 ， 其 代 谢 物 主 要 由 尿 液 和 粪 便 排 出 。 具有吸收快、起效快和作 用时间短的特点。 作 用 机 制 与 磺 脲 类 相 似 ， 通过与不同受体结合阻滞胰岛 细胞膜上 ATP 敏感 K+通 道，抑制 K+外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖 Ca2+通道，使细胞外 Ca2+流入增加， 诱导 细胞分泌胰岛素而 降低血糖。适用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制 高血糖的型糖尿病、老年糖尿病以及糖尿病肾病患者。餐前即刻服用，可单独或与其他 降糖药物联合应用（磺酰脲类除外） 。 一 般 耐 受 良 好 ， 偶 见 空 腹 感 、 腹 痛 、 恶 心 、 呕 吐 和 便 秘 等 胃 肠 道 反 应 ， 皮 肤 搔 痒 、 发 红 、 荨 麻 疹 等 过 敏 反 应 。 严 重 肝 肾 功 能 不 全 者 应 减 量 或 慎 用 ， 18 岁以下儿童和 75 岁以上老人不推荐使用。 二、利拉鲁肽（liraglutide） 是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，在天然 GLP-1 分子结构上更换一个氨基 酸，并增加一个 16 碳棕榈酰脂肪酸侧链，能够激动 GLP-1 受体。GLP-1 是人体内存在的 一种多肽，可根据葡萄糖水平按需促进胰岛 细胞分泌胰岛素，并抑制胰高血糖素分泌而 发挥降血糖作用。 利拉鲁肽仅需每日1次注射就能起到良好降糖作用，由于具有葡萄糖依赖性降糖机制， 患者出现低血糖反应的几率非常低。加之能改善细胞功能，降低血压，可以延缓糖尿病进 展并减少心血管并发症。它在体内自然分解，不依赖于肾脏排泄。在用药的早期阶段有与 剂量相关的恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应，也可引起头晕、头痛及过敏性反应。 三、西他列汀（sitag