原发性胆汁性肝硬化的治疗进展

原发性胆汁性肝硬化的治疗进展 临床肝胆病杂志 2014-01-02 发表评论 分享 作者 内蒙古医科大学 秦华 白石山 原发性胆汁性肝硬化(PBC)初期起病隐匿，无明显临床表现及阳性体征，早期彩超和 胆管造影显示胆管正常。随着病情的进展，临床症状主要表现为皮肤黄疸进行性加重，伴 有肝大、出现黄瘤，化验显示肝功能异常，病变主要为肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏 性炎症，有长期持续性肝内胆汁淤积，最终演变为肝硬化。病理结果显示肝内小胆管损坏 伴汇管区炎症、胆汁淤积和肝纤维化。 随着对本病认识不断提高和自身抗体尤其是抗线粒体抗体/抗线粒体抗体 M2 亚型 (AMA/AMAM2)检查的普遍推广，PBC 病例逐渐增多。虽然针对 PBC 特异性指标抗线粒 体抗体 M2 亚型诊断率达到 95以上，但因该病发病隐匿，确诊时患者病情往往已发展到 一定程度，故早期确诊、及时治疗对提高 PBC 患者远期生存率具有重要意义。本病尚无 特异性治疗，晚期患者肝移植是最有效的治疗方法，但供肝来源困难限制了临床应用，本 文就近 5 年来 PBC 的治疗进展作简要综述。 1 PBC 治疗现状 PBC 的治疗主要包括针对胆汁淤积的熊去氧胆酸(UD-CA) 、针对免疫异常发病机制 的糖皮质激素或免疫抑制剂以及针对瘙痒症状、骨质疏松等并发症的对症治疗，终末期患 者肝移植是唯一有效洽疗。目前 UDCA 已成为 PBC 治疗的一线药物，并已被美国 FDA 批 准。UDCA 是一种亲水性胆酸，常用剂量为 13-15mgd-1 kg-1，建议长期使用。UDCA 的 作用机制包括：(1)拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性作用，保护胆管细胞和肝细胞。(2) 促进内 源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收，从而降低内源性胆汁酸的浓度，UDCA 可以增强肝细胞 的分泌能力，促进胆汁酸向胆小管排泌，还竞争性抑制胆汁酸在回肠的重吸收。(3)抑制肝 细胞和胆管细胞凋亡，可能是通过抑制肝细胞和胆管细胞线粒体膜的通透性增加以及激活 表皮生长因子受体和促分裂原活化蛋白激酶而诱导肝细胞的生存信号。(4)免疫调节作用， UDCA 可抑制 PBC 患者肝细胞膜和胆管上皮主要组织相容性抗原的过度表达；抑制外周 血单核细胞和 B 淋巴细胞受刺激后抗体的产生；抑制白细胞介素 IL-2、IL-4、肿瘤坏死因 子和干扰素的产生，提高 IL-10、IL-12 水平；以及直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调 节作用。UDCA 早期应用可改善肝功能、延缓组织学进展、提高生存质量、延长生存期及 延缓行肝移植的时间。所有病例不论临床分期处于早期或中晚期，均采用 UDCA 治疗。对 于 UDCA 应答不佳或病情复杂影响 UDCA 疗效的 PBC 患者，即所谓的难治性 PBC，治疗 上应根据个体情况权衡利弊，调整治疗方案。 2 UDCA 应答不佳或病情复杂影响 UDCA 疗效的 PBC 患者的治疗 2.1 皮质类激素 以布地奈德为代表的第二代肾上腺皮质激素比第一代的不良反应减 少。2009 年欧洲肝病学会对于胆汁淤积陛肝病的诊治指南中建议，对无肝硬化(组织学分 期 13 期) 的 PBC 患者给予 UDCA 联合布地奈德 69 mg/d 治疗。Chazouilleres 等对 7 例 UDCA 联合布地奈德治疗的患者进行了 3a 随访，发现有 6 例出现生化学应答且组织 学无进展。但 Angulo 等对 22 例 UDCA 治疗应答不佳的的 PBC 患者联合口服布地奈德 1a 的研究结果显示，所有患者虽出现一过性胆红素降低，但 Mayo 风险评分显著增高，而且 骨质疏松程度加重。临床上亟须对此方法及其它联合治疗方案进一步研究。 2.2 免疫调节剂 以甲氨蝶呤(methotrxate，MTX)为代表的免疫调节剂，具有抑制淋 巴细胞增生，抑制中性粒细胞产生粒细胞趋化因子和单核细胞趋化因子等作用。Kaplan 等 研究显示，对 UDCA 应答不佳的 PBC 联合 MTX 治疗，患者临床表现、生物化学指标以及 肝纤维化等均有改善。但 Bach 等对 110 例 PBC 联合 MTX 治疗，认为 MTX 并不能预防 疾病进展。故其远期疗效还须进一步随访。 2.3 纤维酸衍生物 纤维酸衍生物是通过提高甘油三酯酶的活性，增进脂蛋白中的甘 油三酯氧化降解及细胞内的低密度脂蛋白分解代谢，因此能降低低密度脂蛋白、胆固醇、 血清总胆固醇和甘油三酯的浓度，升高高密度脂蛋白，抗血小板聚集、降低血黏度和抗血 栓作用。主要代表物为苯扎贝特、非诺贝特等贝特类降脂药。 苯扎贝特是一种广泛使用的降血脂剂，是已知的过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR。当使用 UDCA 单药治疗效果不佳时，联合苯扎贝特或非诺贝特可以有效改善 PBC 患者的肝脏生化指标及组织学改变。纤维酸衍生物治疗 PBC 的机制，通过 PPAR 的激活，下调胆固醇 7-羟化酶所涉及的酶的合成。贝特类降脂药联合 UDCA 很有可能成 为治疗 UDCA 应答不佳的 PBC 患者，尤其是合并脂肪肝患者的有效疗法。 2.4 法尼酯衍生物 x 受体(FXR) FXR 代表物 6-乙基鹅去氧胆酸和 INT-747。6-乙基 鹅去氧胆酸是半合成的鹅去氧胆酸(CDCA) 的衍生物，INT-747 是人初级胆汁酸 CDCA 的 衍生物，两者均是 FXR 的天然配体，可激活 FXR，其激活 FXR 的作用大约是 CDCA 的 100 倍。法尼酯衍生物是一种胆汁酸活化的核受体，主要表达于肝脏和胃肠道中。发生胆 汁淤积时，肝细胞内呈胆汁酸高负荷，而 6-乙基鹅去氧胆酸可以介导调节反应以保护肝细 胞不被毒性胆汁酸损害，调节胆汁和胆固醇的代谢。对于 UDCA 治疗效果不佳的难治性 PBC 患者，INT-747 的 FXR 激动剂有可能成为新的治疗选择。 2.5 骨髓间充质干细胞(BM-MSC) 间充质干细胞(MSC)是一类具有多向分化潜能的 多能干细胞。体外适当条件下能诱导分化为骨、软骨、脂肪、神经元、心肌、肝细胞等。 MSC 能够支持造血、免疫修复、诱导免疫耐受，且具有很低或无免疫原性，用途广泛。已 有研究表明 MSC 对各种损伤引起的肝纤维化和肝硬化均有明显的改善作用。vanPoll 等研 究发现 BM-MSC 能明显提高急性肝损模型生存率、降低肝损程度，使肝细胞凋亡下降 90，而增殖升高 3 倍。BM-MSC 能显著改善四氯化碳 (CCl4) 或二甲基亚硝铵( DMN)诱 导的肝脏纤维化，降低转氨酶、提高白蛋白水平。BM-MSC 可通过分泌多种调节性细胞因 子如转化生长因子(TGF)B、肝细胞生长因子(HGF)、IL-10 等促进活化的肝星状细胞凋亡， 抑制胶原形成。Chamberlain 等研究发现人脂肪来源 MSC 体内可以向肝卵圆型细胞或成 熟肝细胞分化，且分化的细胞可归巢到受损部位进行功能整合。临床上已有 BM-MSC 用 于终末期肝硬化的治疗，为 UDCA 应答不佳或病情复杂影响 UDCA 疗效的 PBC 患者带来 新的治疗选择。 2.6 利妥昔单抗(Rituximab) 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与细 胞膜的 CD20 抗原特异性结合。CD20 与抗体结合后，不被内在化或从细胞膜上脱落。 CD20 不以游离抗原形式在血浆中循环，因此也就不会与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与 B 淋巴细胞上的 CD20 结合，并引发 B 细胞溶解的免疫反应。最近的研究表明，B 细胞参 与 PBC 发病机制中免疫机制的非化脓性胆管炎和胆管破坏的炎性改变。在一些小鼠模型 的研究中，B 细胞可能起到一定的保护作用，而在 PBC 患者中，耗竭 B 细胞却缓解了胆 道炎症。Tsuda 等研究表明，B 细胞耗竭与利妥昔单抗显著降低了抗线粒体抗体(AMA)的 滴度，降低血浆免疫球蛋白(IgA，IgM 和 IgG)以及血清 ALP 水平，且耐受性良好，所有 治疗的患者无严重不良反应。这些研究结果提示在 PBC 患者中耗竭 B 细胞是一个潜在的 治疗靶点，对 UDCA 疗效不佳的 PBC 患者，可能是一种有前途的治疗方案。但利妥昔单 抗应用的时间还不长，积累的病例有限，其长期疗效和预后还不能定论，也有病例报告表 明，利妥昔单抗治疗后，PBC 患者中 AMA 滴度增高，故 B 细胞耗竭对于 PBC 安全性和 有效性值得进一步研究。 以上是近 5 年国内外 PBC 治疗的最新研究进展，主要涉及动物模型及实验性用药，