他克莫司内容导读

内容导读：他克莫司商品名普乐可复是日本藤泽集团于 1984 年从土壤真菌的肉 汤培养基中提取的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。FK506 的免疫抑制作用比 环孢素 A(CsA)强 10100 倍，它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好 成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。 他克莫司(Tacmlmus，FK506) ，商品名普乐可复(PullockReusable)是日本藤 泽集团(Fujisawa)于 1984 年从土壤真菌的肉汤培养基中提取的一种大环内酯类 强效免疫抑制剂。FK506 的免疫抑制作用比环孢素 A(CsA)强 10100 倍，因而 大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用 1312，同时不良反应也明 显降低。它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的 相对非依赖性等优点。由于治疗窗狭窄，它的用药剂量应根据药物谷值浓度进 行调整，而且用药要个体化。临床应用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排 斥反应，治疗肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官移植术后应用其他免疫 抑制药物无法控制的移植物排斥反应。近年来，随着对其研究深入，发现 FK506 治疗其它免疫性疾病均有一定疗效。现将近年研究成果综述如下。 1FKS06 的作用机制 目前，尽管 FK506 确切的分子作用机理仍不清楚，但与环孢素 A 一样，它也抑 制 T 细胞刺激后信号传递中的早期钙依赖现象，即作用在 T 细胞活化早期过程 抑制依赖性白细胞介素_2(IL-2)之 T 细胞。FK506 还能抑制 II 一 14、9、10 等细胞因子产生及白细胞介素一 2 受体(IL-2R)表达，能抑制细胞毒性 T 淋巴细 胞(CTL)的产生、抑制特异性 T 辅助细胞及 T 辅助细胞依赖的 B 细胞增生，抑 制混合淋巴细胞能力较 CsA 大 50100 倍。在分子水平研究的结果中表明， FK506 主要通过与内源性细胞内受体(胞浆结合蛋白 12，FKBP12)结合成复合物， 抑制了胞浆内磷酸酶神经钙蛋白的活性，阻断了 IL 一 2 转录，抑制了 T 细胞活 化，从而发挥强大的免疫抑制作用。另有研究报道 FKS06 可干扰转化生长因子 一 p(Trans 一rminggrohctorp，TGFp，)的表达。TGF p，可促进纤维蛋 白形成和平滑肌细胞增生。而这些都与移植物慢性排斥反应密切相关。FK506 与 TGFp，受体具有相同的结合部位，即 FKBP12。FK506 可选择性阻断 TGF p，受体，从而干扰 TGFB 的表达。而 CsA 无此作用。对难治性排斥和慢性排 斥反应的治疗取得了令人满意的结果。 2FI(5O6 的药代动力学 FK506 口服吸收很快，空肠、十二指肠是主要吸收部位，平均口服生物利用度 20，且个体差异大。武国军，文爱东等以 3P97 药代动力学程序包对 FKS06 全血浓度一时间测定数据进行拟合，以 AIC 值最小、拟合相关性最高为指标， 判断 FK506 药代动力学最佳房室模型，以梯型法求得 FK506 全血药时曲线下面 积 AUC，以 FK506 消除项的全血浓度对时间数据回归法求得 FK506 的消除半衰 期 T，结果表明： FK506 在该患者体内的药代动力学过程符合一室开放模型， 拟合值与实测值符合方程：pcal=1004pobs 一 01355，r=0993(peg 为拟 合值，pobs 为实测值)。计算所得的药代动力学参数结果如下：Tm 默，pm 默， Tl2AUC 分别为 12h，753mgL 一，39h 和 526。6mgL 一，全血浓度 波动值为 634mgLJ。 3FI(5O6 理想治疗窗浓度范围 王立明、闵志廉等采用 IMX 测定仪测定全血 FK506 浓度，根据临床验证组中 58 例完整资料结果，在采用 FK506+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)三联免疫抑制剂 治疗方案时，王立明等认为 FK506 理想治疗窗浓度范围应为：术后第 1 个月 FK506 血药浓度为 1115gL 一；第 23 个月为 811gL 一；第 3 个月以后 为 58gL 的范围内。此浓度范围既能达到免疫抑制效果，又能减少 FK506 的 毒副作用及排斥反应发生率。因此，定期监测 FK506 血药浓度对指导临床用量、 降低排斥发生率和减少毒副作用具有重要价值。 4FKS06 的毒副作用及其处理 据文献报道 FK506 对人体的毒副作用与 CsA 类似。普乐可复常见副作用包括： 高血压、血糖代谢紊乱、肾功能损害、牙龈增生、高血钾、低镁血症等，但较 CsA 更少发生高血压及血脂异常，肝毒性明显较 CsA 小。大量的普乐可复有肾 毒性，而许多第一代的钙通道阻滞剂有改善普乐可复的毒性所致的损伤。普乐 可复的神经毒性作用，在治疗剂量下可以引起部分患者震颤及感觉异常，多数 情况下为较温和并有一定自限性，极少数情况下可以出现失语、共济失调、思 维混乱，严重时可出现癫痫发作。陈恺杰，唐群业等研究发现常见的毒副作用 是高血糖、血中 ALT 升高、肾毒性、神经系统、胃肠道症状以及心动过速等。 其发生率均较文献报道为低，其原因可能是多方面的，如种族因素、药物用量 和 FK506 谷值浓度维持较低水平等。血糖升高 8 例，早期先采用拜糖平或达美 康口服治疗，其中 4 例及时得到控制，3 例则需胰岛素治疗，经 3 个月治疗后， 已有 2 例停用，目前仅有 1 例仍需依赖胰岛素治疗。9 例发生一过性 ALT 升高， 经保肝和降酶治疗，迅速恢复正常。胃肠道反应主要为腹胀和腹泻，经对症处 理缓解。神经系统反应主要表现为震颤，多为轻度和中度，且大多数病例是可 逆的，无重要的临床意义。心动过速 4 例，其规律为服药后 3h 心率逐渐加快， 持续 1h 左右自然缓解。随着药物减量，心动过速缓解。肾毒性 4 例，早期表现 为血肌酐下降缓慢，肌酐维持在 180200molL 的高水平，待药物逐渐减量， 血肌酐逐渐降至正常范围。后期表现为血清肌酐缓慢上升，将药物逐渐减量， 但血清肌酐下降较慢。除此之外，本组未发现特殊的并发症，研究表明 FK506 在不良并发症方面的发生较少，如它没有 CsA 所致的多毛症、牙龈增生、颜面 皮肤粗糙和高脂血症等并发症 J。 5FKS06 的其它抗免疫作用 51 治疗型狼疮性肾炎传统方案中用细胞毒药物如环磷酰胺(CTX)联合激素 治疗型狼疮性肾炎，其副作用大，骨髓抑制、感染发生率高，部分仍无效。 T 细胞抑制剂如 CsA 联合激素治疗型狼疮性肾炎有一定疗效，但其具有肾毒 性，而且由于 CsA 是通过抑制 T 细胞 IL 一 2 的转录抑制 T 细胞的增生与活化， 故对已致敏的 T 细胞无效。陈靖等采用 FK506 联合小剂量激素治疗的 6 例型 狼疮性肾炎患者中，5 例获得显著疗效，主要表现为：尿蛋白迅速降低：传 统观点认为，CsA 降低尿蛋白主要是通过收缩肾入球小动脉、降低肾小球滤过 率(GFR)。动物实验发现，FK506 能直接刺激内皮素的合成及释放，引起肾血管 收缩，增加肾血管阻力，降低肾血流量，降低 GFR，因此 FK506 降低尿蛋白可 能也与 GFR 下降有关。但 5 例显效患者中仅 1 例早期出现可逆性 Scr 升高，而 且在 Scr 恢复正常后尿蛋白仍继续下降。由此推断 FK506 迅速降低尿蛋白并非 单纯由于 GFR 下降，而是通过抑制免疫反应减轻肾小球损伤。血清白蛋白迅 速升高：5 例显效患者血清白蛋白升高非常迅速，而且在尿蛋白无明显下降时， 其血清白蛋白已明显上升。有报道 FK506 具有肝脏营养作用，能促进部分肝切 除大鼠模型肝脏的再生，由此推断血清白蛋白迅速升高可能与肝脏的营养作用 有关。自身抗体水平迅速下降，系统性红斑狼疮一 DAI 显著降低：5 例显效 患者 ANA 滴度显著下降，抗 dsDNA 抗体全部转阴，系统性红斑狼疮一 DAI 显著 降低，表明 FK506 对异常体液免疫具有强大抑制作用。临床观察发现 FK506 联 合小剂量激素治疗型狼疮性肾炎有明显疗效，表现为迅速降低蛋白尿，血清 白蛋白升高，自身抗体水平降低及系统性红斑狼疮活动控制。副反应较少，部 分患者可出现可逆性 Scr 升高、消化道症状。但观察例数较少，未设对照研究， 因此，对 FK506 联合小剂量激素治疗型狼疮性。肾炎的疗效、副反应尚需进 一步临床观察。 52 治疗系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎是原发性肾病综合征最 常见的病理类型，在临床治疗中多数表现为激素敏感，但也有激素依赖型和激 素抵抗型。用小剂量普乐可复加用小剂量泼尼松治疗膜增生性肾小球肾炎，得 到了令人满意的效果：在治疗的 2 周内尿蛋白迅速减少，1 个月内基本消失； 而血浆白蛋白迅速升高，1 个月内接近正常，2 个月内基本正常；血脂也逐渐恢 复正常。疗效特点是见效早、恢复快，缓解率高J。 53 治疗感染泡球蚴大鼠心脏移植泡球蚴感染大鼠的移植心排斥反应中，嗜酸 粒细胞浸润是最终造成移植物排斥的重要原因。单用常规剂量的 FKS06 不能延 长泡球蚴感染大鼠体内同种移植心的存活时间，同时排斥心肌组织内仍见大量 嗜酸性粒细胞的浸润，提示 FKS06 并不能有效抑制嗜酸性粒细胞介导的排斥损 伤。阿苯哒唑脂质体(L ABZ)治疗组的大鼠移植心的存活时问未见明显变化， 表明单纯的 LABZ 不会影响移植物的存活。当采用 FKS06+霉酚酸酯(MMF)+泼 尼松(Pred)这一强效免疫抑制方案时，大鼠移植心的存活时间有所延长。但是， 一旦与 LABZ 联用后，这种延长效果消失，表明 LABZ 与 FKS06+MMF 有一定 的拮抗作用。 54 治疗银屑病大多认为银屑病是一种 T 细胞介导的自身免疫性疾病近年从 血清中发现了抗原环素 A(CyPA)自身抗体，进一步证实了银屑病的发病可能和 自身免疫有关。新型免疫抑制剂“普乐可复”目前主要用于器官移植，其作用机 制和环孢素 A(CsA)相同，主要是抑制白细胞介素一 2 的合成，作用于辅助 T 细 胞，抑制 T 细胞活化基因的产生(对 7 一干扰素和白细胞介素 -2 等淋巴因子的 mRNA 转录有抑制作用)，同时还抑制白细胞介素-2 受体的表达，但不影响抑制 型 T 细胞的活化，该患者用 FKS06 后短期内症状缓解，后期用小量药能控制银 屑病和系统性红斑狼疮病情，疗效满意，值得进一步观察。 55 治疗系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮目前认为 T、B 细胞内源性过度活化 及由此产生的致病性自身抗体是系统性红斑狼疮发病机制的关键环节。普乐可 复抑制白细胞介素-2 的合成，作用于辅助 T 细胞，抑制 T 细胞活化基因的产生， 同时还抑制白细胞介素-2 受体的表达，但不影响抑制型 T 细胞的活化；CsA 有 升高转化生长因子一 B(TGFp)，能使胆固醇增高，同时使甘油三酯增高，进 而导致动脉硬化，而 FKS06 无此副作用我们根据 FKS06 免疫抑制机制，结合 肾移植维持量和 CsA 治疗难治性肾病用药浓度使狼疮活动指标迅速控制，肾功 能有所恢复，无明显毒副作用，提示 FKS06 在缓解系统性红斑狼疮上有着良好 的效果，同时由于 FKS06 用药量小于 CsA，用药时间短于 CsA，因此费用低于 CsA，又避免了 CsA 副作用，故 FKS06 用于系统性红斑狼疮的治疗值得临床进 一步观察应用。 综上所述，FKS06 具有较强的免疫抑制作用，移植肾排斥反应发生率明显减低， 毒副作用少，它是一种安全有效的免疫抑制剂。目前临床主要应用于器官移植 术后环孢霉素 A 治疗不理想情况下替换使用，在防治移植肾的急慢性排斥反应， 延缓和逆转其慢性功能减退方面优于 CsA，还可应用于某些免疫性疾病，可作 为主要的免疫抑制剂。但临床应用时应注意其副作用，做好个体化给药及药物 血药浓度监测。另外从药物经济学角度来看，普乐可复可降低需要治疗排斥反 应、移植失败后再透析、再移植等的相关费用，同时还降低了其他辅助药物、 治疗相关并发症及住院的费用。FKS06 值得进一步研究扩大临床应用。 FK506 主要作用于淋巴细胞，是 T 细胞活化的抑制剂。它可以抑制 IL-2, IL-3, IL-4,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)和 7 干扰 素(IFN-y )等 T 细胞活化因子的基因转录，并可抑制皮肤或肺中的嗜碱性粒细 胞及肥大细胞释放组胺。 其免疫抑制作用与环抱素 A 相似，也必须连接到胞浆中的免疫亲和蛋白 (immunophilins,IP)后方可起效。与 FK506 结合的 IP 称为 FK 结合蛋白(FKBP )， 是一种具异构酶活性的蛋白酶，对转化细胞内氨基酸和蛋白中酞胺键的顺一反 式结构有重要作用。按照蛋白分子量的大小，FKBP 可分为 5 种，即 FKBP12,13,25,59 及 80。尽管 FKBP 与亲环蛋白在氨基酸序列上并无同源性，但 二者均具有肤一脯酞/IN 一反式异构酶(PPIase )活性，可将寡肤中的肤-X 一脯 酞键的顺一反式键异构化，这一步是若干蛋白质褶合的限速步骤。然而，抑制 PPIase 活性从而阻止某些蛋白异构化并非抑制 T 细胞激活的关键，FK506 与相 应的 IP 形成的复合物阻断细胞内磷脂酶 钙调神经磷酸酶(calcineurin )的 活性是免疫抑制作用的主要机制。 1991 年 Liu 等发现了 FK506-FKBP 结合物的细胞内靶点 钙调神经磷酸 酶，这是一种钙离子及钙调素(CaM)依赖性的丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶，由 A 及 B 两个异质亚单位组成。A 亚单位含有钙调素的结合及催化位点，B 亚单位则含 有 4 个与钙离子结合的位点。其磷脂酶活性对钙依赖的各种细胞活动很重要。 在它过度表达时，FK506 及 CsA 的免疫抑制作用均减低，提示钙调神经磷酸酶 为二药的共同作用部位。并且二者与钙调神经磷酸酶的结合位点也相同，相互 间有竞争性抑制作用。 FK506 单独不能与钙调神经磷酸酶结合，需与 FKBP 结合后才可阻断其活 性，从而抑制对 T 细胞活化至关重要的转录因子 NF-AT 的移位。在 FKBP 亚类 中，仅 FKBP12 和 FK506 的复合物与钙调神经磷酸酶结合 (Kc =34nM)，而其他 几种 KFBP-FK506 则不与钙调神经磷酸酶结合，不能直接发挥免疫抑制作用。 1993 年 Jain 等发现在体外 NF-AT。可能是钙调神经磷酸酶的底物， FK506-FKBP 与钙调神经磷酸酶结合后，可能通过抑制 NF-ATc 脱磷酸化，阻止 其转移人核内并与 NF-ATn 结合，影响 IFN-y 和 IL-2 等淋巴因子的 mRNA 转录及 合成，同时还抑制 IL-2 受体的表达，抑制 T 细胞活化基因的产生。本药主要 作用于辅助型 T 细胞，而不影响抑制型 T 细胞的活化和 B 细胞产生抗体的能力。 FK506 可抑制多种刺激诱导的 T 细胞活化，包括特异性抗原、有丝分裂 原及钙离子透入剂等。并且，其抑制 T 细胞增殖的作用比 CsA 强 30 一 100 倍， IC50 仅约 0.2N(见表 126 一 1)0FK506 还特异性抑制细胞毒 T 细胞，与抗移植排 斥反应有关。FK506 对 T 细胞的抑制作用可被外源性 IL-2 部分逆转，提示它 仅作用于涉及 IL-2 的 T 细胞增殖。本药对小鼠 EL-4,BW5147 等不依赖 IL-2 的淋巴细胞系细胞株的生长无影响。 FK506 不影响 T 细胞的活化过程早期的抗原识别和产生活化信号阶段， 但选择性抑制 T 细胞活化及克隆增殖过程中基因产物的表达，包括 CD4 十 T 辅 助细胞产生的 IL-2, IL-3,IL-4, GM-CSF, TNF-a 及 IFN-y 的 mRNA 基因转录。 上述细胞因子中，IL-2 对 T 细胞的生长及调控有着重要作用，因此，抑 制 IL-2 的产生是 FK506 免疫抑制的主要机制。IL-2 基因的表达受到特异性核 转录因子 NF-AT 及相应的基因增强子上 DNA 结合位点的调控。T 细胞活化转录 因子 NF-AT 特异性地表达于 T 细胞，它含有两个亚单位:NF-ATn 即 AP-1)和 NF- ATc。接受 T 细胞激活的信息后，细胞内 Cat +浓度即升高，驱动 NF-AT。转移 人核，与 NF-Atn 结合成有功能的转录因子 NF-AT, FK506 通过阻碍 NF-ATc 移人 核内，并抑制 NF-)U，与 II-2 增强子的结合，从而选择性作用于 T 细胞。 FK506 主要抑制 Cat+依赖性的 IL-2 合成，而不抑制不依赖于 Cat 十的 CD28 途径产生 IL-2。它还抑制抗 Igm 抗体、金葡菌 Cowan 株 I (SAC)、大戟醋 加钙离子透人剂等刺激后鼠或人 B 细胞内钙水平迅速增加所诱导的增殖反应。 FK506 亦抑制依赖于 T 细胞的 B 细胞的产生及活化。 此外，Sakuma 等发现 FK506 还可以抑制 RA 患者外周血单个核细胞的 IL-6 分泌和 Igm 的产生，而且作用强度远高于环抱素 A 和地塞米松。提示 FK506 在 RA 等 T 细胞介导的自身免疫病中可有效抑制 IL-6，从而抑制 IL-6 诱 导的自身抗体产生。 我们初步认为：在El服FKS06的早 期，即使在首剂给药时，c 可作为一个准确反映 AUC的指标，临床上可通过c ； 测定达到对AUC的 准确监测，并可及时调整FKS06等药物的剂量，尽 可能实现FKS06早期的剂量个体化。 FK506 是日本藤泽制药公司于 1982 年从土壤真菌 （Streptomyces tsukub-aensis）的肉汤培养基中提取的一种大 环内酯类抗生素，发现其有极强的免疫抑制作用，是继 CsA 以 后发现的又一种新的强效免疫抑制剂。