钙离子与白血病细胞耐药的关系

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 钙离子与白血病细胞耐药的关系 【摘要】 中国论文网 /6/view-12956792.htm 目前治疗白血病的有效机制之一 就是诱导白血病细胞的凋亡与分化，大 量研究表明，多药耐药（MDR）是影响 白血病疗效的一个重要原因，而且许多 耐药白血病细胞内 Ca2+浓度高于非耐 药白血病细胞，可见细胞内 Ca2+浓度 对白血病细胞的耐药有着一定的影响。 【关键词】白血病细胞；Ca2+浓 度；耐药 【中图分类号】R782.01 【文献 标识码】B 【文章编号 】1005- 0515(2011)10-0192-02 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 Ca2+广泛存在于细胞内液与细胞 外液中，它作为第二信使，在细胞的生 理调控中具有重要的功能，如细胞代谢、 分裂、分泌、细胞的归巢、黏附、聚集、 淋巴细胞的变形能力和供氧等1 。在 生理状态下，胞浆内游离 Ca2+浓度大 约维持在 100nmol/L 左右，细胞内的 Ca2+主要存在于线粒体和内质网中，细 胞外及内质网内的 Ca2+浓度比胞浆内 要高得多，在 mmol/L 的水平。 1 影响细胞内 Ca2+浓度的因素 细胞内存在着许多种转录因子， 它们可以受 Ca2+的调节，Ca2+浓度的 升高和降低可以分别调节不同的转录因 子，从而影响不同的细胞功能。细胞内 Ca2+稳态是保证细胞正常生命活动的重 要物质基础。早期研究表明，Ca2+稳态 的破坏是药物引起细胞死亡的一个普遍 的终末事件2 。细胞在内外环境各种 因素的作用下，通过升高或降低细胞内 Ca2+的浓度来维持细胞内 Ca2+的平衡， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 使细胞维持正常的活动。 1.1 升高细胞内 Ca2+浓度的因素 3 1.1.1 胞外 Ca2+的内流。 细胞主要通过以下途径使胞外 Ca2+内流：（1）细胞膜上 Ca2+通道的 开放，可以使细胞外 Ca2+顺着浓度梯 度内流；（2）通过 KCa 通道，当细胞 内 Ca2+浓度升高时，可以激活细胞膜 上的 KCa 通道，促使细胞内 K+流向细 胞外，膜内的电位进一步变负，有利于 细胞外 Ca2+顺电位梯度进入到细胞内； （3）细胞内 Ca2+浓度的升高又可以产 生一种正反馈的作用促使胞膜上 Ca2+ 通道进一步开放，使胞外 Ca2+内流。 1.1.2 胞内 Ca2+库的释放。 主要机制如下：（1）IP3R 途径。 细胞膜上受体与配体结合，通过 IP 膜 上 G 蛋白活化磷脂酶 C（PLC） ，催化 细胞膜上的二磷酸酯酰肌醇（PIP 2）分解为肌醇 1，4，5-三磷酸 （inositol1,4,5-triphosphate,IP3）和 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 二酰基甘油（diacylglycerol, DG）,IP 3 进入细胞内，与内质网上的 IP 3 受体结合，打开内质网上的 Ca2+通道， 诱导钙库中的 Ca2+释放；（2）Cyclin ADP-ribose(cADPR)途径。cADPR 是细 胞中的另一种第二信使，它可以与内质 网上 RyR 相结合，促进内质网中的 Ca2+外流至胞质；（3）细胞内 Ca2+浓 度的升高，可以促使线粒体钙库释放 Ca2+入胞质。 1.2 降低胞内 Ca2+浓度的因素。 细胞主要通过以下途径降低细胞 内 Ca2+浓度：（1）Ca2+泵，细胞膜的 Ca2+ 泵可以逆浓度梯度和电位梯度将 胞质中的 Ca2+ 泵出胞质；内质网上有 一种离子泵 SERCA(Sarco-endoplasmic reticulum Ca2+)，能将胞内的 Ca2+泵入 内质网，降低胞内的 Ca2+浓度；（2） 线粒体的缓冲作用，当细胞内的 Ca2+ 浓度太高时，它可以将胞质中的 Ca2+ 吸收入线粒体；而当细胞内的 Ca2+浓 度降低时又可以释放线粒体中的 Ca2+ -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 进入胞质。 2Ca2+对白血病细胞多药耐药 （MDR）的影响 虽然近年来白血病的治疗取得了 巨大的进展，越来越多的抗白血病的药 物及不同的化疗方案被发现，但是随之 出现的耐药现象却成为治疗白血病的一 大障碍。目前 MDR 的发生机制和逆转 方法成为研究的热点。研究表明，许多 耐药肿瘤细胞中 Ca2+浓度高于非耐药 肿瘤细胞，因此有学者认为 Ca2+浓度 的升高是使肿瘤细胞耐药的原因之一 4 。但也有学者认为，细胞内 Ca2+ 浓度的升高只是耐药肿瘤细胞的特殊表 型，与耐药没有直接关系5 。 MDR 的主要几种机制有6： （1）细胞膜异常表达某些起外排药物 作用的蛋白，如 MDR1 基因表达产物 P-gp 蛋白。P-gp 蛋白可以促进肿瘤细胞 内药物外流而减少细胞内药物浓度，使 肿瘤细胞出现 MDR。 （2）细胞内某些 酶系统在数量和结构上的异常，研究较 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 多的是谷胱甘肽 S 转移酶和 DNA 拓扑 异构酶。另外还有 DNA 修复酶，与蛋 白磷酸化有关的磷酸化酶 PKC 等。 （3）细胞凋亡的抑制，许多基因可以 调控细胞的凋亡，如 bcl-2,c-myc,p53 基 因。大量实验研究表明，bcl-2 的高表 达与白血病细胞的对各种诱导剂的高抗 性有关，而且这种对化疗药物的敏感性 受 bcl-2 表达水平的影响，它使抗癌药 物的毒性作用变成了对细胞死亡的抑制 作用。野生型 p53 基因是细胞凋亡的激 活剂，但突变型 p53 基因却能抑制细胞 凋亡，同时也抑制 c-myc 基因对细胞凋 亡的加强作用，他们共同作用，增加了 肿瘤细胞的耐药性。有关细胞凋亡的诱 导和抑制基因在不断的发现，但其作用 机制还不十分清楚。 Tsuruo 等7首先发现和证实 Ca2+通道阻滞剂维拉帕米(Verapa- mail，VER) 可以逆转肿瘤细胞的 MDR，其逆转耐药的机制为8： （1）竞争性结合 P-gp 蛋白，抑制药物 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 外排，改变药物分布；（2）阻滞 Ca2+ 内流；(3)通过钙调蛋白影响药物外排泵 的活性；(4)PKC 磷酸化作用；（5）诱 导肿瘤细胞凋亡。程坚9等用 VER 逆转 HL-60/ADR 细胞株的研究中发现， 经 VER 预处理组的 bcl-2 蛋白表达水平 比单独 VER 组和 VP16 组及正常对照组