抑制内质网应激保护心肌缺血再灌注损伤的药物研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 抑制内质网应激保护心肌缺血再灌 注损伤的药物研究进展 【摘 要】目的：介绍药物防治 心肌缺血再灌注损伤方面的研究进展。 方法：根据近几年的研究文献，总结药 物防治心从缺血再灌注损伤方面的研究 进展。结果：4-苯基丁酸、柚皮素、绞 股蓝皂苷、黄连素有良好的抗心肌缺血 再灌注损伤作用。作用机理包括：抗氧 化应激、抗内质网应激等。结论：药物 可以通过抑制内质网应激保护缺血心肌。 中国论文网 /8/view-12929508.htm 【关键词】内质网应激；心肌缺 血再灌注损伤；研究进展 缺血再灌注（I/R）损伤被认为是 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 冠心病危害的主要原因，但很少有有效 的治疗方法，预防或治疗 I/R 损伤可。 心血管疾病是许多国家公民死亡的主要 原因，心肌缺血再灌注损伤是许多严重 心脏病的主要原因。最近的报道提示内 质网应激与缺血/再灌注（I/R）损伤的 进展有关。在缺血再灌注损伤诱导的细 胞功能紊乱中氧化应激和内质网应激起 了关键作用。有证据表明内质网应激和 内质网应激启动了凋亡信号通路参与了 心肌 I/R 损伤的发展1。各种刺激，如 缺血、缺氧、自由基暴露，增加蛋白质 的合成，和基因突变，可以干扰 ER 的 平衡，导致未折叠或错误折叠的蛋白质 在 ER 病理积累2-3。未折叠蛋白反应 （UPR）是引发细胞 ER 膜蛋白传感器 （PERK、IRE1，和 ATF6）检测未折 叠蛋白的积累4。葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）是一种重要的 ER 分子伴 侣调节蛋白质折叠，I/R 激活下游的凋 亡蛋白 CHOP、caspase-12，p-JNK，和 Bax 的表达，降低 Bcl-2 表达水平，从 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 而启动细胞凋亡。本文就抑制内质网应 激保护心肌缺血再灌注损伤的药物研究 进展作一综述。 1 4- 苯基丁酸 4- 苯基丁酸（4-PBA）是一种具 有稳定多肽结构、提高管腔折叠能力和 运输异常蛋白的化学分子伴侣。体外实 验中，4-PBA 通过抑制特定的 戎释 应激相关的细胞凋亡通路减轻 I/R 诱导 的心肌细胞凋亡5。4-PBA 显著降低 TUNEL 阳性细胞数。 4-PBA 预处理也 抑制内质网应激蛋白 GRP78、CHOP 、caspase-12 表达降低， Bax、JNK 的磷酸化，增强抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达6。这表明 4-PBA 抑制内 质网应激和氧化应激，对心脏缺血再灌 注损伤有较强的保护作用。我们表明 4- PBA 能有效抑制通过调节内质网应激调 节蛋白表达的 I/R 损伤介导的细胞凋亡 通路（GRP78，ATF6，和振作）及其 相关的凋亡通路，包括 CHOP、caspase- 12，JNK 和 Bcl-2 家族蛋白（Bax 和 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 Bcl-2） 。 2 柚皮素 柚皮素主要来自葡萄柚和柑橘黄 酮，已报道的具有保护作用。越来越多 的证据表明内质网应激介导的细胞凋亡 参与了心肌缺血再灌注损伤，抑制内质 网应激是预防心血管疾病的一个潜在的 治疗靶点和策略。研究结果表明，柚皮 素治疗导致的 H9c2 心肌细胞活力明显 增加，Bcl-2（抗凋亡蛋白） ，在细胞凋 亡的形态学变化减小，Caspase-3 和 Bax 的表达活性（促凋亡蛋白）在 H/R-处理 过的心肌细胞，这意味着柚皮素对 H/R 的保护作用。此外，柚皮素也显着逆转 H/R 的 ER 应激的调控葡萄糖调节蛋白 78，C/EBP 同源蛋白和裂解的 caspase- 12 蛋白。同时，柚皮素显著逆转 H/R 中表达增加裂解活化转录因子 6（ATF6）和磷酸化细胞外调节蛋白激 酶的磷酸化水平（pERK）和肌醇需要 酶 1（IRE1 ）H9c2 细胞 7。总之，这 些结果表明 ER 应激介导的细胞凋亡有 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 助于柚皮素对 H/R 损伤的保护作用，这 可能是参与 ATF6、IRE1 和 PERK 通 路的激活有关。 3 绞股蓝皂苷 绞股蓝皂苷（GP）是绞股蓝的主 要有效成分，具有抗炎和抗氧化能力。 GP 在改善心肌 I/R 损伤的作用进行了 研究。在大鼠心肌缺血再灌注损伤和心 肌细胞缺氧/复氧损伤模型中，GP 不仅 有效地降低细胞凋亡率，也能显着改善 I/R 损伤大鼠的心脏功能。此外， Western 印迹结果表明，GP 通过阻断 CHOP 途径和激活 PI3K/Akt 通路抑制 内质网应激和细胞凋亡8。研究表明， 动物和细胞实验都表明上调了 CHOP，GRP78 ，p- PERK，peIF2，ATF4 表达水平，下调 了 p-Akts 表达水平。在 CHOP 信号通 路中，GRP78 是一个关键的蛋白伴侣9。 4 黄连素 黄连素（Berberine，BBR）是一 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 种异喹啉生物碱，发挥心脏保护作用。 因为内质网（ER）应激对心肌缺血/再 灌注损伤的关键作用（I/R）诱导的细胞 凋亡。BBR 预处理显著降低 MI/R 心肌 梗死面积，改善心功能，抑制心肌细胞 凋亡和氧化损伤。此外，BBR 预处理抑 制 MI/R 的 ER 应激，通过下调心肌组 织的 eIF2、 ATF4 和 CHOP 表达的磷 酸化水平。BBR 预处理还激活 JAK2/STAT3 信号通路，并与 AG490 联合治疗，具体的 JAK2/STAT3 抑制剂， 阻止不仅有保护作用，而且对 BBR， BBR MI / R ER 应激的抑制作用。 在心肌细胞，治疗与 BBR（50mol/L ） 显著降低细胞凋亡，氧化应激和内质网 应激，这是由与 JAK2 siRNA 转染废除 10。BBR 对 MI/R 损伤通过激活 STAT3 信号通路和减轻内质网应激诱导 的细胞凋亡。 5 结语 近年来，心肌缺血再灌注损伤治 疗药物开发领域研究十分活跃，发现了 -精选财经