米色脂肪与疾病的关系及其意义

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 米色脂肪与疾病的关系及其意义 摘要 人体中除了储存能量的白 色脂肪外，还有特化的产热型脂肪组织， 包括经典棕色脂肪和米色脂肪两种。不 同于啮齿类动物经典棕色脂肪的终身存 在，人类的经典棕色脂肪组织成人期会 退化几乎消失，但米色脂肪在寒冷刺激、 过量儿茶酚胺或 肾上腺素能受体激动 剂等处理后分散存在于白色脂肪中并代 谢产热，可能在开发针对肥胖及其相关 的 2 型糖尿病治疗靶点方面发挥潜在作 用。因此，本文对现阶段米色脂肪与肥 胖、糖尿病、脂肪肝、肿瘤等疾病的关 系研究进行简单回顾，并对其进行分析 和总结，为米色脂肪的进一步研究和应 用奠定基础。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 中国论文网 /6/view-12955618.htm 关键词 米色脂肪；肥胖；糖尿 病；脂肪肝；肿瘤 中图分类号 R575 文献标识码 A 文章编号 1673-7210（2017） 09（a）-0030-04 Abstract Besides energy-stocking white adipose tissue， there are two types of thermogenic adipose tissues including classical brown adipose tissue and beige adipose tissue. Human classical brown adipose tissue may regress by adulthood and almost disappear， which is distinct from rodent animal life-through existence. Beige adipocytes sporadically reside with white adipocytes and emerge in response to certain environmental cues， such as chronic cold exposure， excess catecholamine or -adrenergic stimulation. Beiging of adipose tissue may play a potential role in developing an attractive therapeutic target for obesity and obesity- -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 associated diseases， including type 2 diabetes. In this paper， we review， analyze and summarize the present research on the beige fat and obesity， diabetes， fatty liver， tumor and other diseases， for the further research and application of beige adipose tissue. Key words Beige adipose； Obesity； Diabetes； Fatty liver； Tumor 脂肪M 织不仅可以储存能量， 还是具有代谢、免疫功能的内分泌器官， 对生物体的代谢平衡具有重要作用1-3。 哺乳动物体内一般存在三种类型脂肪组 织，分别是白色脂肪组织（WAT） 、经 典棕色脂肪组织（cBAT ） 、诱导性棕色 脂肪组织（iBAT）或米色脂肪组织 （BAT） 。传统上认为，人类的经典棕 色脂肪仅存在于初生婴儿及婴幼儿肩胛 间区、腋窝及颈后部并随年岁增长而消 失，在童年及成年后不再保留；而其他 哺乳动物如小鼠等在成年后仍保留有一 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 定量棕色脂肪组织。但近来发现，在成 人颈部背侧脊骨区域、锁骨上方以及主 动脉周围等部位存在诱导性或功能性棕 色脂肪组织4-6，即米色脂肪，在寒冷 刺激时负责非颤式产热7-8。人们把啮 齿类动物的皮下白色脂肪组织在某些诱 导因素作用下出现的棕色样脂肪细胞称 为米色脂肪细胞或浅褐色脂肪细胞9-11， 经典棕色脂肪和米色脂肪起源是有区别 的。例如，经典棕色脂肪细胞起源于 Myf5+细胞系，而米色脂肪细胞却来自 PDGFR+脂肪前体细胞 12-13，或更 可能由白色脂肪转分化而来1。另外， 经典棕色和米色脂肪细胞具有不同的分 子标志：人和鼠经典棕色脂肪细胞的标 志有 Ebf3、Eva1、Fbxo31、Zic1 ，而米 色脂肪细胞的特征标志为 Tmem26、Tbx1 和 CD13714-16。BAT 在接受一定的刺激后可以燃烧脂肪并产 热，是一种重要的产热脂肪，米色脂肪 对肥胖和糖尿病等多种疾病有治疗作用。 下面阐述米色脂肪与疾病的关系及其临 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 床意义。 1 米色脂肪对肥胖的作用 据报道，2015 年，全球肥胖儿童 大约有 1.077 亿，肥胖成人大约 6.037 亿。同年，全球大约 400 万人的死因与 高体重指数直接相关，占全部死亡人数 的 7.1%17。因此防治肥胖显得尤为重 要，传统思路是减少能量摄入和增加能 量消耗。而经典的棕色脂肪和最近发现 的米色脂肪均具有产热或能量消耗作用。 因此，激活棕色脂肪或米色脂肪将成为 防治肥胖极具吸引力的新方向。很多研 究已经表明棕色或米色脂肪（统称为 BAT） ，可以调节脂代谢18-21。与 3 肾上腺素受体激动剂处理 7 d 之后的小 鼠相比，两者进食过程中 BAT 和 WAT 的葡萄糖和脂肪酸转运均显著增加，表 明 BAT 的激活可促进脂质的利用，调 节全身能量，改善血管内皮细胞脂蛋白 的稳态18。有研究者利用短期寒冷刺 激增加小鼠体内的 BAT 活性，结果不 但使血液中三酰甘油（TG）水平显著 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 下降，而且高密度脂蛋白的水平也明显 升高，活化的 BAT 能够在肥胖甚至高 脂血症小鼠中使血浆葡萄糖和 TG 浓度 正常化19，而在病理生理环境中，寒 冷刺激有效地改善了高脂血症以及胰岛 素抵抗的症状。活化的 BAT 通过促进 富含 TG 的脂蛋白（TRLs）在血液中转 运脂质并将其转运至 BAT 中来控制体 内血管的脂质平衡19 ，将 BAT 移植到 小鼠体内，可以有效地降低小鼠体重及 其脂肪含量20 ，因此激活脂肪米色化 或棕色化可能是减脂防治肥胖的有效方 法21。 2 米色脂肪对糖尿病的 作用 糖尿病是一组以高血糖为特征的 代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分 泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有 引起。为了控制血糖水平，患有 2 型糖 尿病的患者需要持续性地进行胰岛素注 射治疗。而产热脂肪组织由于其消耗糖 脂等产热的能力，已经吸引了糖尿病研 究人员的注意，对其生物学行为特征及 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 在糖尿病等相关代谢紊乱性疾病的潜在 治疗作用进行了研究22 。如经过 24 h 冷暴露后，小鼠体内 BAT 激活，可减 轻体重并改善胰岛素抵抗23。BAT 在 全身能量消耗、葡萄糖体内平衡和人胰 岛素敏感性方面发挥作用24-25，提示 BAT 对人类糖尿病具有潜在的治疗价值。 敲除小鼠 BAT 组织的胰岛素受体后， 小鼠 B 细胞数量减少且胰岛素分泌降低， 并最终引发糖尿病26 。若将 BAT 移植 到 1 型糖尿病小鼠的皮下，可使小鼠的 血糖、糖耐量及组织炎症状态得到明显 改善26，这揭示了棕色脂肪在生理上 维持体内平衡的两个作用：首先，胰岛 素受体在棕色脂肪发育过程中起主导， 其次是 BAT 在调节胰岛素分泌和葡萄 糖的动态平衡中起作用。另外，当棕色 脂肪移植到健康的小鼠体内后，可观察 到葡萄糖耐量有所改善。另一项研究中， 将胎儿棕色脂肪细胞移植到 NOD 小鼠 （1 型糖尿病模型）中，导致肝脏中葡 萄糖的生成减少，在胰岛素缺失的情况 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 下阻止了糖尿病的进一步恶化，而通过 移植棕色脂肪细胞发现了胰岛素样生长 因子-1 （IGF-1）可以改善内分泌状态如 减少血浆胰高血糖素水平27。这些动 物实验都说明了 BAT 在维持糖代谢稳 态、调节血糖水平中发挥重要作用。 3 米色脂肪对脂肪肝的作用 BAT 不仅是葡萄糖和脂肪酸的代 谢场所，还是其他代谢物的主要代谢场 所28。除了肥胖和糖尿病外，在其他 的代谢相关性疾病如动脉粥样硬化和脂 肪肝也可能存在积极影响。如人源化脂 蛋白的小鼠模型中所示，BAT 的活化使 脂肪酸从富含 TG 的脂蛋白选择性地被 摄取到 BAT 中，使其活化增强，随后 加速了肝脏对胆固醇富集残留物的清除。 这些现象都说明 BAT 的活化增加了能 量的消耗并降低血浆中 TG 和胆固醇的 水平29，激活 BAT 可能是治疗高脂血 症驱动的动脉粥样硬化的有效方法。另 外极低密度脂蛋白（VLDL）小鼠模型 研究显示30 ，被 BAT 激活的高糖皮质 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 激素可改善皮质酮诱导的高脂蛋白血症， 可能是因为减少了肝脏脂肪的从头合成 （DNL ）及富含 TG 的脂蛋白分泌。临 床研究显示，具有 BAT 活性的成人个 体与不具有 BAT 活性的个体相比，可 检测到 BAT 活性的成人个体具有较低 的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患 病率和较低的血浆丙氨酸氨基转移酶 （ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶 （AST）水平31-32 。此外， BAT 阳性 的受试者体内 BAT 的活性与 CT 扫描的 平均肝衰减与脾脏衰减比例成反比，表 明 BAT 可能参与了人类肝脏的代谢紊 乱症状31。近来报道，棕色和米色脂 肪细胞显著影响人体内肝脏的脂质平衡 和 NAFLD 患病率，成人中活化 BAT 的存在对其血脂特征和肝功能都有积极 的影响，且与脂肪肝的患病率相关32。 因此推测，激活棕色脂肪组织可能是预 防和治疗血脂异常和脂肪肝的潜在方法。 4 米色脂肪对肿瘤的潜在作用 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 在部分肿瘤如嗜铬细胞瘤已经观 察到米化现象即白色脂肪向棕色脂肪转 分化33-34，提示脂肪细胞米色化对肿 瘤的发生、发展具有潜在的作用，且由 于脂肪在肿瘤中的重要作用，以及棕色 脂肪、肥胖和肿瘤这三者的密切联系， BAT 在肿瘤的发生、发展以及治疗中一 定存在某些联系，现就从能量代谢、免 疫调控的角度对两者的关系进行阐述。 4.1 米色脂肪与肿瘤能量代谢 肿瘤的发生、发展及转移与能量 代谢密切相关。目前关于肿瘤细胞能量 代谢的研究火热，研究人员希望利用其 代谢特点，找到靶向肿瘤能量代谢通路 中的潜在药物作用靶点，从而达到控制 肿瘤的目的。而脂肪的米色化可以促进 脂肪和葡萄糖的分解，增强体内的糖脂 代谢。研究表明，恶性乳腺肿瘤的脂肪 其 BAT 的活性大于良性乳腺肿瘤的 BAT 活性35 。另外，诱导脂肪米色化 后可以促进乳腺癌细胞侵袭转移36。 推测米色化可能通过促进脂肪分解，提 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 高脂肪 氧化的水平为肿瘤的发生、发 展提供能量。 4.2 米色脂肪与肿瘤免疫 在肿瘤发生与发展的过程中，机 体免疫系统起重要作用。而很多免疫细 胞和分子也参与了 BAT 的调节37-38。 比如白细胞介素-33（IL-33）可以激活 二型固有淋巴细胞（ILC2）促进 BAT 的生成39。而最近有报道称 IL-33 与 ILC2 具有一定的抗肿瘤活性40。某些 肿瘤如嗜铬细胞瘤也通过诱导米色化高 表达细胞因子如人成纤维细胞生长因子 -21（FGF-21）对肿瘤发挥作用41，推 测在促进脂肪米色化时某些免疫分子会 通过代谢调节的方式影响肿瘤的发生、 发展42。 5 展望 综上所