tslp在变应性炎症中的病理生理作用

TSLP 在变应性炎症中的病理生理作用（引自 Liu YJ. J Exp Med. 2006;203:269-273） 胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin,TSLP）是一 种类白细胞介素7（IL-7）细胞因子，最早从小鼠的胸腺基质细胞条件培养基上 清洗液中发现 2，具有增强胸腺细胞增生的作用。TSLP主要在肺、皮肤和肠道 表达 3。Tomoki 等 4通过对静止DC、CD40L-DC、TSLP-DC基因表达谱的分析，发 现TSLP能诱导DC表达TNF超家族蛋白OX40L，(OX40(CD134)及其绑定合作伙伴、 OX40L(CD252),成员都是肿瘤坏死因子受体 /肿瘤坏死因子超家族成员 ,打破其平衡 ,可导致抗肿瘤免疫的 激活。OX40、OX40L 也调节细胞因子的生产从T细胞抗原递呈细胞 ,自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞,调节 细胞因子受体信号。符合这些重要的调节功能,OX40-OX40L交互作用于多种炎症和自身免疫性疾病，相 反,刺激OX40是治疗免疫性疾病的一种新的措施)1-4后者通过与 T细胞表面受体OX40配体相 互作用，促进Th2细胞产生，TSLP所激发的DC细胞通过上调OX40L，能产生适于 Th2生成二代微环境，且不诱导利于向Th1分化的细胞因子生成。 OX40或OX40L基因敲除的哮喘小鼠能明显减轻TH2肺部炎症，阻断OX40L能 显著抑制记忆性T细胞聚集并能减弱哮喘的特征性反应，包括嗜酸性粒细胞增多、 气道高反应性、黏液分泌、以及TH2细胞因子的产生等。5阻断OX40L能够抑制 TSLP诱导产生的哮喘反应，并且在动物临床前试验（人鼠和非人类灵长类动物 哮喘模型）中取得了显著的治疗效果.6 TSLP的作用机理可能有以下几方面： 1、作用于骨髓源性树突状细胞（DC） 、肥大细胞、自然杀伤细胞和T细胞 介导的天然免疫 5-6。TSLP 激活的DC细胞产生细胞因子IL-8和嗜酸细胞活化趋化 因子2(eotaxin-2),能够吸引嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、TARC和MDC，而这 些又能够聚集Th2细胞 7，从而加重哮喘的气道炎症。 2、在小鼠哮喘模型中，TSLP可以有效的激活自然杀伤T细胞（NKT细胞） ， 从而产生IL-13 8。 3、TSLP可有效的激活肥大细胞，产生IL-5、IL-8、IL-1和TNF 9。可通过 IL-5、嗜酸性粒细胞活化趋化因子-2募集嗜酸性粒细胞，通过IL-8募集了中性 白细胞 10， 。加重气道炎症的发生发展。 研究表明，TSLP可以激活骨髓源性DC、肥大细胞、自然杀伤细胞而产生 TH2细胞因子、炎症趋化因子，从而诱导变应性免疫应答 11-12，诱发哮喘发生。 TSLP在变态反应性疾病哮喘中也发挥了重要作用，Al-Shami A等报道TSLP缺失 的小鼠肺部不会发生变态反应性疾病 13，相反高表达的转基因小鼠可诱导自发 性气道炎症及特应性皮炎 14。同时TSLP还能经自分泌作用于气道上皮细胞，诱 导TH2型炎症反应，并产生正反馈扩大气道炎症反应。 本实验拟采用南蛇藤素作用于小鼠哮喘动物模型，研究不同剂量的南蛇藤 素对小鼠TSLP的影响，并在组织、细胞及分子不同层面上观察哮喘动物模型气 道炎症、气道重塑及气道压力及肺组织TSLP的改变，探讨单体中药对哮喘治疗 的机理及不同剂量所产生的效果。通过研究南蛇藤素对TSLP的影响及作用对研 发新型哮喘治疗药物提供新靶点和思路，以期填补本病中医“合病”藏象理论 中相互关系研究的部分空白，为哮喘的临床治疗提供新的途径。 1. Adam PJ, et al. (2006) CD70 (TNFSF7) is expressed at high prevalence in renal cell carcinomas and is rapidly internalised on antibody binding. Br J Cancer. 95(3): 298-306. 2. Keller AM, et al. (2007) Costimulatory ligand CD70 is delivered to the immunological synapse by shared intracellular trafficking with MHC class II molecules. Proc Natl Acad Sci U S A. 104(14): 5989-94. 3. Grewal IS. (2008) CD70 as a therapeutic target in human malignancies. Expert Opin Ther Targets. 12(3): 341-51. 4. Boursalian TE, et al. (2009) Targeting CD70 for human therapeutic use. Adv Exp Med Biol. 647: 108-19. 5. Salek-Ardakani S,Song J,Halteman BS,et al.OX40(CD134)controls memory T helper 2 cells that drive lung inflammation.J Exp Med.2003.198(2):315-24 6. Seshasayee D,Lee WP,Zhou M,et al. In vivo bloc