符合2010版gmp的无菌管理ppt课件

* -1- 建立符合 2010版 GMP 的无菌管理体系 华瑞制药 马涛 2011.8 0510 85960505 * 新 GMP和附录一的基本原则 n 建立涵盖影响药品质量的所有因素的质量 体系 n 最大限度地降低药品污染、交叉污染、混 淆、差错等质量风险 n 无菌药品质量管理的特殊性是最大限度地 降低微生物、微粒和热源污染风险 n 质量风险管理是质量管理的基本方法 -2- * -3- 无菌药品的分类 n 最终灭菌产品 ：采用最终灭菌工艺，对完 成密封包装的产品进行灭菌 n 非最终灭菌产品：采用无菌生产工艺，即 将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生 产的方式组装成成品 n 两类产品有不同工艺流程，因而有不同的 风险因素，进而有不同的风险控制要求和 措施 * -4- 最终灭菌产品生产工艺流程图 称量 配液 灌装 加塞轧盖 /密 封 灭菌 原料 WFI 0.22m 过滤 氮气 0.22m 过滤 容器 清洗 密封件 清洗 灭菌 目检 贴签 外包装 质检 放行 A级区 C级区 一般控制 区 * -5- 无菌灌装产品生产工艺流程图 称量 配液 无菌灌装 和 冻干 加塞轧盖 /密 封 原料 WFI 0.22m 过滤 氮气 0.22m 过 滤 容器 清洗 +燧道灭 菌 密封件 清洗 灭菌 目检 贴签 外包装 质检 放行 A 级区 B 级区 一般控制 区 除菌过滤 清洗 +灭菌 * -6- 最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异 最终灭菌工艺 尽量降低灭菌前产品（药 液、容器和密封件）的微 生物污染水平 产品密封后进行最终灭菌 无菌保证的关键工艺 灭菌 F0越低，对灭菌前污 染水平的控制要求越高 在洁净环境下进行灌装和 密封 无菌生产工艺 产品、容器和密封件分别进 行灭菌，然后进行灌封 在无菌环境下进行装配（灌 装和密封） 无菌保证水平取决于各组件 灭菌的充分性和无菌装配过 程被污染的概率 对各个组成部分的灭菌工艺 和无菌操作过程需要进行严 格验证和监控 不同的工艺不同的风险不同的措施 * 主要无菌风险与控制方法 n 最终灭菌产品 n 灭菌工艺及其管理 n 灭菌前微生物控制 n 非最终灭菌产品 n 除菌过滤 n 设备、容器、工具、洁净服的灭菌 n 无菌环境的维护和监控 n 无菌生产工艺验证 n 包装完整性 -7- * 最终灭菌产品的灭菌工艺 n 灭菌工艺设计 n 灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响 n 灭菌工艺应提供足够的 F0值，且不影响产品的 物理化学特性 n 应配备适当的灭菌设备，即设备的工艺适用性 n 通过确认和验证 -8- * -9- F0值与不同灭菌温度下的灭菌率 灭菌温度 灭菌率 L 100 0.008 105 0.025 112 0.126 115 0.251 116 0.316 118 0.501 120 0.794 121 1.000 122 1.25 123 1.59 n灭菌率：为达到相同的灭菌效 果，任一温度下灭菌 1分钟，相当 于在 121 下的灭菌时间 n100 灭菌时 1分钟，相当于 121 灭菌 0.008分钟，即 Fo值为 0.008 分钟 n105 灭菌 40分钟时， Fo约为 1 分钟，能使 D值为 1分钟的芽孢数 量下降 1个对数单位 nF0=灭菌时间 灭菌率 * -10- 案例：灭菌工艺对设备的要求 n 某产品的灭菌工艺 121 ， 8F 0 12 ， 实际 120.5 以上保持 8分钟 n 潜在风险：灭菌程序的 F0值范围小 n 若温度分布为 1 ，则下限 F0为 6.3升 降温的 F0值 n 后果：污染风险大，稳定性风险大 n 措施：应选用热分布差异小的灭菌设备 ，以确保高度可靠地达到 F0值合格标准 。 * 灭菌工艺的选择欧盟灭菌工艺决策树 -11- 能否 121 ， 15分钟 湿热灭菌 121 ， 15分钟 湿热灭菌 是否 能否采用 F08的湿热灭菌， 以达到 SAL10 -6 采用 F08的湿热灭菌，以 达到 SAL10 -6 是 否 能否对药液除菌过滤 药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料，无菌配制无菌灌封 是否 * -12- 灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系 灭菌工艺 灭菌前微生物风险与控制要求 类别 过度杀灭 F012 低，不必每批监控污染菌 最终灭菌工 艺，无菌保 证值 6 残存概率 F08 高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过 滤器，应有原料微生物标准 F01.0 * 灭菌设备的状态和维护 n 关键仪表的校验 n 灭菌工艺再验证状态 n 设备工作日志、故障、修理、确认 n 设备变更管理 n 设备预修计划和实施 n 防止二次污染系统的日常检查方法与记录 -28- * 灭菌现场管理 n 防止差错的措施 n 防止混淆的措施 n 灭菌过程中设备故障中止灭菌程序的管理措施 -29- * -30- 管理措施举例 n 管理措施 n 启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设 备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有 效期内。 n 灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统 两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督 之下。 n 每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平 。每季度对热交换器进行泄漏检测。 * -31- 管理措施举例 n 管理措施（防止混淆） n 整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离 n 采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置 。 n 待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。 n 在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。 n 灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计 数。封签的解封由双人负责。 n 严格的物料平衡。 * 灭菌前工艺工程设计、建设与日常管理 n 灭菌前工艺设备与运行应关注微生物污染控制方面的风 险 n 主要风险因素： n 工艺设备设计与清洁、消毒方法 n 包装容器清洗设备设计与方法 n 洁净区及 HVAC系统和操作人员行为 n 残留微生物在适宜的条件下繁殖 n 关键设备故障 -32- * 微生物污染的风险控制（一） n 风险管理措施（监控） n 制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准 n 取样方法 SOP：保证灭菌前微生物含量样品的代表性 n 样品应反映最差情况 n 年度质量回顾可反映整体状况 -33- * 微生物污染的风险控制（二） n 管理措施（设备与容器的清洁与消毒） n 设备的状态管理防止状态的混淆 n 经验证的清洁和消毒方法 n 清洁和消毒工艺关键参数：水温，清洁剂浓度，流 速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等 nSOP应详细规定清洁和消毒的周期与有效期 n 包装材料清洗设备的功能和运行状况 n 洗瓶工艺验证：关注清洗效果、瓶规格和关键参数 -34- * 微生物污染的风险控制（三） n 管理措施（消除生产环境和人员造成的污染） nHVAC系统设计应以生产工艺动态条件为基础 n 动态监控洁净区的环境 n 定期高效过滤器泄漏率测试 nSOP规定发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况 超标等偏差后应采取的相应措施 n 洁净区清洁和人员行为规程 -35- * 微生物污染的风险控制（四） n 管理措施（工艺和关键设备偏差） n 控制各工艺步骤的时限 n 关键设备故障后的处理方法 n 发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品 n 案例 -36- * 灭菌后工序 n 包装完整性检查 n 检漏试验 n 扭力矩检查 n 外观检查 n 密封完整性验证 -37- * -38- 产品密封系统的风险评估 n 管理措施 n 胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。 n 抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。 n 在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对 密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封 完好性验证。 n 密封系统的密封完好性经过验证：参考美国针 剂协会（ PDA）和美国 USP有关专论的要求 * -39- 非最终灭菌工艺的风险管理 n 无菌灌装工艺的要旨是降低、消除 导致污染的各种可能性 n 环境 n 原料 n 生产过程 n 设备 n 人员卫生 n 质量管理体系 * 非最终灭菌产品的无菌管理 n 杀灭 /除去微生物的工艺 n 除菌过滤 n 设备、容器、工具、洁净服的灭菌 n 无菌操作和无菌状态的维持 n 无菌环境的维护和监控 n 无菌生产工艺验证 -40- * 灭菌工艺 n 湿热灭菌和干热灭菌 n 设备灭菌纯蒸汽 SIP或包装后灭菌釜蒸汽灭 菌 n 药品包材灭菌玻璃干热灭菌，胶塞湿热灭菌 n 无菌防护服灭菌纯蒸汽灭菌 n 其他进入 A/B级区的物品灭菌如清洁工具、纸 张纯蒸汽灭菌、过氧化氢蒸汽灭菌 n 原理和关注点与最终灭菌产品的灭菌相同 ，基本上采用过度杀灭程序 -41- * 除菌过滤 n 通过 0.22微米的过滤器截留微生物 n 理论上过滤器应保证 107CFU/cm2的截留效率 n 影响截留效率的要素： n 药液 n 压差、过滤速度 n 接收罐及其管道的灭菌通常采用在线灭菌或接 收罐和过滤器连接后进入灭菌釜整体灭菌 n 在线灭菌应确保过滤器上下游都充分接触蒸汽 n 接收罐和灌装机，如需要无菌连接应在 A级区 -42- * -43- 无菌生产环境 n 良好 设计的厂房空调净化系统工艺布局 n 动态监控环境和人员的微生物污染的计划和方法 n 建议连续尘埃粒子监测 n 根据操作风险布置监测点 n 尽量保证空调系统的连续运行 n 定期检查 、维护、验证空调 净化系统 n 环境偏差时的应对措施 n 清除现场的产品和待灌装药品容器 n 适当的消毒措施和环境监控 n 恢复生产的决策 * -44- 无菌操作与人员行为规范 n 无菌生产过程必须以防止污染为目的 n 人员行为是导致污染的主要原因 n 严格的无菌操作行为规范 n 包括个人防护服装使用 n 识别各种干扰动作（干扰层流），并具体规定标准 操作行为 n 无菌生产工艺验证必须包括这些行为 * -45- 培养基灌装验证技术 n 选择适当的培养基 n 通过药典规定的促生长营养性试验 n 易除菌过滤 n 良好的透明度，方便结果的判度 n 模拟生产过程配制、过滤、灌装、装载冻干 机、抽真空、平衡压力、压塞、卸载、压盖 n 模拟最差生产条件 n 最长生产时间，最多人员，可能的生产设备现场调 整、故障排除操作等 * -46- 培养基灌装验证技术 n 足够的灌装数量一个作业组至少灌 5000瓶，初始验证连续灌三批，以后每 半年至少灌一批。出现重大变更后重新 验证 n 适当的培养条件 n 温度 -先低温后高温 n 完整的灌装验证方案和记录 * -47- 质量管理方面的措施 n 质量评价的流程：确保生产过程符合工艺规程和 GMP的要求。 n 设计科学合理的批评价记录表 n 所有偏差均经微生物专家审核；如与无菌质量相关， 必须成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调 查，撰写偏差调查报告，质量总监根据调查报告的意 见决定产品是否放行。 n 质量评价人员必须具备足够的资质和经验 * 质量管理方面的措施 n 质量控制方面 n 保证样品的代表性 n 在每批产品灌封的开始、中间、结束取样，偏差后 取样 n 样品存放 n 检验方法的科学性 n 所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌 量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过验证 -48- * 在质量管理中应用风险管理 n 变更管理 n 偏差管理 n 供应商管理 n 验证管理 -49- * -50- 物料管理中的应用 n 欧盟企业通常采用供应商年度 GMP风险评 估方式，确定审计计划 n 政府监管部门、企业和原料生产商都乐意 采用风险评估方式 n 目的：减少资源浪费 n 限于政府检查资源，要求 QP代替政府评估 原料供应商的 GMP状态，签署 QP Declaration * -51- 年度原料供应商 GMP评估表 分值 得分 生产工艺关键性 无菌原料药 -10 由基因转移有机体发酵或生产的原料药 -10 非基因转移物发酵 3 有机合成或从生物原料中萃取 6 无机合成 9 成盐沉淀 12 上次审计情况 过去 2年内进行过审计 20 过去 3年内进行过审计 16 从未审计 0 CAPA情况 未纠正的重要缺陷： 0 5 未纠正的重要缺陷： 1或 2 3 未纠正的重要缺陷： 3或 4 1 未纠正的重要缺陷： 5或更多 0 * -52- 年度原料供应商 GMP评估表（续） 分值 得分 原料质量检验 无 OOS 10 OOS率 1% 0 GMP和其他质量认证 官方 GMP证 10 ISO 9001证 5 US-FDA EIR 5 DMF， COS或 CEP 20 上次审计后工艺重要变更 -5 总得分 得分 71-100： GMP状态良好，本年度无需进行现场审计 得分 41-70： GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高 ， 则需安排审计 得分低于 40: GMP状态不好，需安排审计 * -53- n 偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物 同时超纠偏限度。 n 原因和污染途径： n 包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋 ， 60副装纸盒、 6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭 菌 n 使用方式：塑料袋进 C级区； C、 B级缓冲室内取出纸 盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋 移入 B级更衣室 n 风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒 不能有效杀灭芽孢 质量风险管理指导纠正和预防措施 * -54- 质量风险管理指导纠正和预防措施 n 纠正（ Correction） n 更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面 n 评估手套和环境监控结果偶有检出 n 增加紫外线照射复合袋表面 25分钟 /面，并用杀芽孢剂 处理复合袋表面 5分钟 n 评估手套和环境监控结果恢复正常 n 纠偏措施（ Corrective Action) n 使用进口多层密封包装无菌手套 n 验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果 n 预防措施（ Preventive Action） * -55- 生产模式变更 氨基酸注射液连续灌装时间从 12小时延长至 24小时 n 微生物风险分析 发生变化的 工艺步骤 潜在风险的来源 拟采取的风险控制方法 风险受控 程度 灌装机 淋洗时限 可能造成灌装机内出现微生物繁 殖，增加灭菌前微生物含量 . 药液在灌装前经 2个 0.22m过 滤器过滤，自身带菌量很低 . 发生连续停机超出 2