直肠胃肠道间质瘤医学

直肠胃肠道间质瘤 GIST定义 梭形细胞型（ 70%） 上皮样型（ 20%） 混合型（ 10%） “GIST是胃 肠 道最常 见 的 间 叶源性 肿 瘤，在生物学行 为 和 临 床表 现 上可以从 良性至 恶 性 ，免疫 组 化 检测 通常表达 CD117， 显 示卡哈 尔 细 胞 (Cajal cell)分化，大多数病例具有 c-kit或 PDGFRA活化突 变 ” GIST免疫组化表达 CD117阳性率为 94%-98%， DOG1阳 性率为 94%-96%，两者高度一致 多数梭形细胞 GIST（特别是胃 GIST） 表达 CD34 在常规工作中，推荐 联合采用上述 3 项标记物 其它标记（ desmin、 HMB45、 SDHB） CD117 , 200X DOG1, 200X CD34, 200X Lancet Oncol 2002; 3: 65564. GIST病理诊断思路 1. 解剖位置 2. 病理形态 3. 免疫组化 4. 基因突变 *需结合肿瘤原发部位和组织形态学特征，在排除其他类型（如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤等）后，可慎 重做出野生型 GIST的诊断 基因检测适应证 微小 GIST 直径 1cm的 GIST定义为微小 GIST GIST病理报告推荐格式 GIST的分布 食管（ 2% ） 胃（ 60% ） 小肠 25% ） 肛门及其他部位（ 肠系膜、腹膜后） ： 8% 结直肠 （ 5% ） 收集 2003年前国内正式发表的关于 GISTs文献 30篇 GIST 例数（ n） % 总计 1128 部位 食道 14 1.2% 胃 718 63.7% 十二指肠 49 4.3% 小肠 242 21.5% 结肠 51 4.5% 直肠 52 4.6% 肛管 2 0.1% 文献报道 GIST的分布部位 资料来自中国中山大学肿瘤医院 1990.1 2008.12 收治确诊，外科治疗且资料较完整 374例 ， 约占同期胃肠道肿瘤 2%。 我院 GIST分布部位情况 我院 GIST分布部位情况 部位 例数（比例） 胃 186（ 49.7%） 十二指肠 17（ 4.6%） 小肠 109（ 29.1%） 结肠 18（ 4.9%） 直肠肛管 40（ 10.7%） 食道 4（ 1%） GIST临床特征： 症状体征 肿瘤的大小、部位和侵犯的周围器官组 织有关 早期肿瘤体积较小者常无症状，较多病 例是在患者体检或就诊其它疾病施行常 规检查、手术时偶然发现 腹部症状：腹部不适、恶心、呕吐、疼 痛、出血、肠梗阻、体重下降； 体征：腹腔包块、 贫血、 穿孔腹膜炎 出现症状的平均持续时间为 4-6个月 1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Ghanem N et al. Eur Radiol. 2003;13:1669-1678. 发生率 腹痛 50%70% GI出血 50% 直肠 GIST临床特征 整个直肠及肛管均可发生，直肠 GIST好发于中下段 直肠 GIST可凸向直肠腔引起大便习惯（便频、便秘）、性状改变 累及黏膜时出现便血 压迫尿道出现排尿困难等症状，严重者出现肠梗阻的表现 侵犯周围组织时会引起疼痛 直肠指检重要！ 多为黏膜下或外结节、肿物 肿物较小时指检表现为直肠黏膜下结节， 与直肠炎性结节、平滑肌瘤或肉瘤及神经 内分泌肿瘤（ NET、类癌）等鉴别 直肠 GIST的术前诊断原则 n 大多数可完整切除的 GIST，手术前不推荐常规活检或穿刺 n 需要联合多脏器切除者，或手术后可能影响功能的，术前可考虑 行活检明确病理诊断，以决定是否进行手术还是先用术前药物治 疗 首选超声内镜引导下穿刺活检 造成腔内种植的概率甚小 n 直肠 黏膜下 肿物如需术前活检，推荐经直肠 超声引导下 穿刺活检 背景： GIST 复发转移 ： 首诊时 15% 50%， 2年内 40% 50% 70% 90%终会复发 ， 仅 10%无瘤生存 ； 5年生存率： 35% 65% 1.Blay JY, et al. Ann Oncol. 2005, 16(4):566-578； 2. Gold JS, et al. Ann Surg, 2006, 44(2):176-184; 3. Rossi C R, et al. Int J Cancer, 2003, 107(2):171-176; 4.中国胃肠道间质瘤专家组 . 临床肿瘤学杂志 , 2009, 14 (8):746-754; 5. Keun Park C, et al. Ann Surg, 2008, 247(6):1011-1018; 6. 薄林会 , 等 国际内科学杂志 , 2007, 34(6):335-338； 7. Ohsie SJ, et al. J Cutan Pathol, 2008, 35(5):433. 治疗 : 多学科综合治疗胃肠道 间质瘤 治疗 : 多学科综合治疗胃肠道 间质瘤 一、 外科手术完全切除结合分子靶向药物治疗 治疗模式： 术前靶向药物 外科手术 术后靶向药物 辅助靶向药物疗效 3年优于 1年 不可切除 /转移 /复发 GIST原发性 GIST可切除 手 术 伊马替尼 ? 治疗 : 多学科综合治疗胃肠道 间质瘤 二、应用靶向药物 甲磺酸伊马替尼 ：第一线 （ imatinib， glivec，格列卫） 苹果酸舒尼替尼： 第二线 or 第一线 （ sunitinib， sutent，索坦） 新药：第三线 regorafinib 三、 其他治疗 介入、栓塞、射频等 四 、 疗效观察： RESCIT Choi 标准 GIST多学科综合治疗 外科基本手术原则 手术目标是尽量争取 R0切除 切缘？ R1切除 ，是否考虑二次手术 应与患者商讨；对于低危病例，没有 证据证明 R1切除的预后比 R0切除差 预计再次手术难度低并且风险可以控 制，不会造成主要功能脏器损伤的， 可以考虑二次手术 一般情况下不必常规清扫 避免肿瘤破裂和术中播散，术中探查 要细心轻柔 删除了不同部位原发 GIST的手术原则 和手术方式 术后切缘阳性，采用分子靶向药物治疗。 ， extraction bag，避免肿瘤破裂播散） 外科基本手术原则 （ GIST- 2013版 ） 腹腔镜手术：不再限定大小 重申腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植，故 不推荐常规应用，一般用于胃 GIST治疗。在有经验的医 疗中心，可以根据肿瘤部位和大小考虑进行腹腔镜切除 。 ， extraction bag，避免肿瘤破裂播散） 外科基本手术原则 （ 2cm的 GIST-2013版 ） n位于胃的最大径线 2cm的无症状拟诊 GIST： 根据超声内镜表现确定风险分级 不良因素为边界不规整、溃疡、强回声 和异质性如 合并不良因素，应考虑切除 如无不良因素，可定期复查超声内镜 n位于直肠的 2-5 5 任何部位 中等 2 5 非胃原发 * 2-5 5 胃 5-10 5 胃 高 任何 任何 肿瘤破裂 10 任何 任何部位 任何 10 任何部位 5 5 任何部位 2-5 5 非胃原发 5-10 5 非胃原发 注： *为修订后增加的亚类 GIST术后辅助治疗更新 辅助治疗适应证： 中高危复发风险 GIST患者 不同基因突变类型患者辅助治疗获益存在差异： c-kit 外显子 11突变与 PDGFRA非 D842V 突变患者辅助治疗可以获益 c-kit 外显子 9突变与野生型 GIST能否从 辅助治疗中获益有待进一步研究 PDGFRA D842V突变 GIST患者未能从辅 助治疗中获益 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（ 2013年版） , 临床肿瘤学杂志 , 2013;18(11):1030-1037. GIST术后辅助治疗更新 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（ 2013年版） , 临床肿瘤学杂志 , 2013;18(11):1030-1037. 剂量和时限： 中 高 危 复 发 风 险 患 者 伊 马 替 尼 400mg/d 辅 助 治 疗 中危 至少给予伊马替尼辅助治疗 1年 至少给予伊马替尼 辅助治疗 3年高危 肿瘤 破裂 考虑延长 辅助治疗时间 GIST术后辅助治疗更新 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（ 2013年版） , 临床肿瘤学杂志 , 2013;18(11):1030-1037. 经过术前治疗的 GIST手术后药物维持时间： 共识： “R0切除者，术后药物维持时间 可参考辅助治疗标准，以药物治疗前 的复发风险分级来决定辅助治疗的时 间 ” 由于术前活检不能确定核分裂象，常 难以判断恶性危险度 原发 GIST予术前辅助治疗者应视作高 危，并建议予 “术前 +术后 ”至少 3年应 用伊马替尼 复发转移性 GIST治疗更新 （ GIST-2013版 ） 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（ 2013年版） , 临床肿瘤学杂志 , 2013;18(11):1030-1037. 伊马替尼和舒尼替尼均耐药进展： 新药临床研究，或给予既往 治疗 有效且耐受性好的药物 维持治疗 Regorafenib瑞戈非尼，已获 FDA 批准 直肠 GIST 术前治疗病 例（一） 时 间 肿瘤大小 cm (BUS) 时间 治疗方式 疗 效 2004-07-09 4.7*4.6 2004-07-20 Glivec400mg PR 2004-10-24 2.5*1.9 2004-12-09 2.4*1.8 2004-12-10 经肛门局部切除 边距 0.5cm 梭型细胞伴神经分化，核 分裂 8/50HPF， CD117（ + ） exon18 同义突变 Codon824 GTCGTT - 2004-12-23 Glivec400mg 6月 停药 结局： 随访至 2014-3 无瘤存活 男性 57岁 大便习惯性状 改变伴便后疼 痛 6月 入肛 1cm直肠左壁黏膜 下肿物 5cm 穿刺 梭型细胞、可见 核分裂、 CD34 、 CD117（ +） 直肠 GIST术前治疗病 例（一） 治疗前 治疗 3月 治疗 3月 治疗 5月 直肠 GIST术前治疗病 例（二） 时 间 肿瘤大小 (MRI) 时间 治疗方式 疗 效 2005-03 7.6*8.5*8.1cm 2005-04 Glivec400mg 2月 PR 2005-05 6.0*7.0*5.8cm 2005-6 Glivec600mg 1月 PR 2005-06-23 4.2*6.2*6.0cm 2005-7-18 Miles 混合细胞 7*6*4.5，大片状坏 死，核分裂 3/50HPF， CD117（ +） Gene wild 2005-08-11 - 至今 Glivec400mg 持续 结局： GIPAP援助 随访至 2014-3 无瘤存活、能耐受 男性 65岁 便血 2月 便后流血 入肛 3cm直肠左后壁黏膜 下肿物，上极未及 穿刺 梭型细胞、可见 核分裂、 CD34 、 CD117（ +） 直肠 GIST术前治疗病 例（三） 时 间 肿瘤大小 (PET- CT/MRI/CT/BUS ) 时间 治疗方式 疗 效 2011-09-23 2011-10-18 4.7*4.9*4.5cm 4.4*3.1cm 2011-10-20 Glivec400mg 2011-10-21 4.3*3.3cm 2011-10-25 2011-11-04 2011-11-17 2012-09-19 4.0*2.9cm 3.8*2.3cm 3.4*2.3cm 3.1*2.0cm 2012-09-25 经肛门局部切除 边距 0.5cm 组织胶原化及坏死明显，不除肿 瘤， CD117、 DOG1、 Ki67（ -） 包膜少许细长梭型细胞， DOG1 （ +）小灶 2012-11-04 Glivec400mg 结局： 术后辅助治疗 Glivec400mg，持续时间？ 男性 64岁 大便困难 1年 余 入肛 4cm直肠左后壁 黏膜下肿物 5cm， 穿刺 梭型细胞、可见核 分裂、 DOG1、 CD117（ +）， Ki67（ 5% ） 直肠 GIST术前治疗病 例（三） 治疗前 治疗 1月 治疗 2月 治疗 11月 直肠 GIST术前治疗病 例（四） 时 间 肿瘤大小 (PET- CT/MRI/CT/BUS) 时间 治疗方式 疗 效 2010-05-08 2010-09-02 6.6*6.0（ MRI） 6.4*5.5（ BUS） 2010-09-02 Glivec400mg 2010-09-03 6.4*5.5（ BUS） 2010-10-12 2010-12-08 2011-05-23 2011-09-21 2012-03-16 2012-07-25 4.8*6.2（ CT） 4.4*3.2（ BUS） 3.7*3.3（ CT） 3.9*2.8（ BUS） 3.5*2.5（ CT） 3.8*2.6（ BUS） 2012-10（外院 ） Miles PR ？ 结局： 是否继续服用 Glivec？持续时间？ 女性 55岁 肛门坠胀、大 便困难 4月余 入肛 4cm直肠左后壁 黏膜下肿物 5cm 穿刺 梭型细胞、核分裂？ DOG1、 CD117（ +） 直肠 GIST术前治疗病 例（四） 治疗前 治疗 3月 治疗 12月 治疗 20月 直肠 GIST 复发治疗病 例（五） 时 间 肿瘤大小（ CT） 时间 治疗方式 疗 效 2007-08-24 2007-10-26 7.5*4.5 6.8*4.0 2007-08 Glivec400mg 2008-04-01 2008-10-16 5.5*3.2 6.3*4.2 2008-10 Glivec600mg PR PD 2009-05-22 2009-10-19 6.3*3.5 6.2*3.6 2010-04-02 2011-05-10 2012-03-20 2012-05-14 5.9*3.8 6.8*4.6 7.8*5.8 7.8*6.1 2012-3 2014-3 停药 Glivec600mg 带瘤存活 PR SD 男性 78岁 30年（ 1977）前因平滑肌肉瘤 行 Miles 原肛门坠胀、疼痛 6月余 会阴部可及肿物， 压痛 穿刺 梭型细胞、核分裂？ CD34、 CD117（ +） 直肠 GIST 复发治疗病 例（五） 治疗 2月 治疗 2月 治疗前 治疗前 全组 374例 GIST各部位的 生存率比较 胃 结直肠 小肠 分 组 病例数 （ n） 生存率（ % ） 2值 P值 1年 2年 3年 4年 5年 全 组 374 98.4 90.3 83.2 78.3 70.4 胃 组 190 98.4 90.8 80.9 75.6 小 肠 组 126 97.6 87.5 78.6 73.7 59.5 6.578 .037 结直肠组 58 100 94.4 78.4 75.3 Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11 337例 完全切除 GIST不同 部位生存率比较 分 组 例数 （ n） 生存率（ % ） 2值 P值 1年 2年 3年 4年 5年 完全切除 337 99.7 93.8 86.8 82.0 73.4 胃组 179 100 93.3 90.2 82.6 76.8 6.578 0.037 小肠组 106 99.1 92.6 83.3 79.3 63.8 结直肠组 52 98 83.2 79.8 Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11 肿瘤原发部位间的生存率比较 Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11 完全切除术后 ： 复发转移 131例（ 38.9） 无瘤病程 2 126（ 中位 16.21.885） 月 2年内复发转移 70.2%（ 92/131） 3年内 12.2%（ 16/131） 4年内 7.6%（ 10/131） 5年内 1.5%（ 2/131） 有 过 80%的复发转移发生在 3年内 胃 GIST术后发生复发转移 27.9%（ 50/179） 小肠 50.0%（ 53/106） 结直肠 53.8%（ 28/52） 337例 GIST完全切除术后复 发与转移 Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11 61例直肠 GIST 性别 男：女 =2.2:1 年龄 3279岁，中位 59 岁 直径 0.6 20 cm，中位数 5 .7cm。 部位 直肠返折以上 12 例 ( 19.7% ) 直肠返折以下 49 例 (80.3% ) 分级 NIH分级： 高危 51例 (80.3% ) 中危 0例 ( 0% ) 低危 9例 (14.8% ) 极低 1例