血管炎性肾损害

血管炎性肾损害 华西医院肾脏内科 周莉 定义和分类 血管炎是一组根据病理和临床特点而分类的疾病综合 征，它们的 共同病理基础 是大小不等的动脉、静脉、 微血管管壁或其周围有 炎症性改变 ，使管腔变窄、循 环受阻、受累器官出现功能障碍。 按血管受损范围可分为局限性和系统性。 按有否继发因素分为 原发性和继发性 原发性血管炎的分类 大动脉：大动脉炎、颞动脉炎 (巨细胞动脉炎 ) 中动脉：颞动脉炎、变应性肉芽肿血管炎、 结节性多动脉炎、孤立性中枢性血管炎 小动脉 ：结节性多动脉炎、变应性肉芽肿血管炎 Wegener 肉芽肿、显微镜下多动脉炎 毛细动脉、静脉 ： Wegener 肉芽肿、过敏性紫癜 显微镜下多动脉炎、超敏性血管炎 微静、动脉：白塞病 继发性 血管炎 弥漫性结缔组织病： SLE、 SS、 RA 感染 过敏性紫癜 肿瘤 病因和发病机制 病因不清楚，亦不相同 免疫复合物在血管壁的沉积（循环或局部） 细胞免疫异常 抗中性粒细胞胞浆抗体（ ANCA） 易 累及肾脏的血管炎 显微镜下多动脉炎（ MPA） Wegener 肉芽肿 (WG) 结节性多动脉炎（ PAN） 大动脉炎 主肾动脉型 变应性肉芽肿血管炎 轻 超敏性血管炎 少见 过敏性紫癜、 SLE 病例举例 病例 1：老年男性 发热，水肿， 乏力， ARF 70岁老年男性 2月前起病 双下肢水肿，皮肤青紫，发热 (抗生素无效 ) 尿常规（ -），肾功能正常 强的松 40mg/日治疗后缓解 1月前尿蛋白 （） ， RBC（） 20天前 Scr130160umol/L 10天前乏力、纳差、消瘦、尿少 2天前大便失禁， Scr280umol/L 入院后继续激素治疗及对症支持 日尿量 400500ml 入院后第 3天出现神志淡漠、四肢无力加重 喝水呛咳、发音不清 , 颈阻 ( )，克氏征 ( ) 皮肤青紫，尿量进一步减少 Scr559.4umol/L，钠 123.1mmol/L， 钾 5.82 mmol/L， CO2结合力 10.4 mmol/L 第 6天 昏迷，无尿，心律失常 第 7天循环呼吸衰竭死亡 死后免疫及 ANCA检查结果回报 免疫检查（ -） p-ANCA( ) 1:3.2 抗原 MPO（） 6.01 脑 解剖病理结果 右颞叶蛛网膜下腔出血（范围 4.0cmx3.5cm） 伴有血管炎，脑实质未见出血 轻度脑水肿，脑神经有退行性变伴较多淀粉 样小体形成 脑动脉（基底动脉环、大脑中后动脉）粥样 硬化（ I-II级） 本案的经验教训 对 血管炎肾损害这类疾病的认识不足 实验室查 ANCA后等待结果所 需的 时间太长 对血管炎的治疗力度不够 血管炎的基本病理改变 血管纤维素样坏死 炎性细胞浸润 微动脉瘤 个别有肉芽肿病变 ANCA-抗中性粒细胞胞浆抗体 c-ANCAclassic, 胞浆中呈 颗 粒样的或小团块 状的 p-ANCA perinuclear,核周的 相应的抗原 PR3 蛋 白酶 3 WG cANCA MPO 髓过氧化物酶 MPA-pANCA CG 组 蛋白酶 LF 乳 铁蛋白 BIP 杀 菌 /通透性增加蛋白 HLE 人白细胞弹力蛋白酶 血管炎的临床表现 发病率并不低 多系统损害 发热 , 乏力 , 关节疼痛 , 纳差 , 肌痛 , 消瘦 皮肤改变 肾脏损害 肺损害：惟妙惟肖地模拟肺部感染和肺结核 神经系统损害 内脏缺血的表现 血管炎的预后 皮肤血管炎预后良好 累及肾、心、肺的血管炎往往病情严重 引起急性肾功能衰竭者治疗应争分夺秒 主要的治疗药物为糖皮质激素和细胞毒药物 的联合应用 易引起肾脏损害的血管炎常见类型 结节性多动脉炎（ PAN） 显微镜下动脉炎（ MPA） Wegener 肉芽肿 （ WG ） SLE 过敏性紫癜 显微镜下多动脉炎 MPA 显微镜下多动脉炎（ MPA） 是累及 微动脉 、毛细血管、微静脉 ，伴有或不伴有中、小 动脉受累的 寡免疫 复合物沉积的 坏死性血管 炎 ，此类病人大多以血清抗中性粒细胞胞浆 抗体（ ANCA） 阳性 为主要特点，随着 糖皮 质激素和细胞毒药物 强化治疗，已成为少数 经治疗可大大改善其预后的肾脏病之一。 MPA的临床表现及诊断 肾脏损害： 1、 MPA约 80% 累及肾脏 2、临床表现为急进性肾小球肾炎 3、病理类型为肾小球坏死性新月体病变 4、蛋白尿（ 10% 的病人有 NS） 5、 镜下血尿或肉眼血尿 6、数日或数周发展为少尿、无尿、 ARF MPA的肾外表现 肺 出血 发热 关节痛，肌痛 消瘦 眼、耳、喉、皮肤改变 消化道出血 周围神经炎 脑出血 MPA的诊断 1、临床上 MPA表现多样性，缺乏特征 2、 pANCA 阳性与 MPA密切相关 3、肾组织活检是诊断 MPA的必备条件 MPA的诊断必须临床、实验室，病理检查 三方面结合，全面考虑，全面判断。 MPA诊断标准 （参照 1994国际 Chappel Hill 会议） 1、组织学检查有动脉纤维素样变性或坏 死，无肉芽肿病变 2、全身多个脏器受累，肾脏病变常见 坏死性肾小球肾炎 3、排除其他类型的继发性血管炎 MPA的病理改变（ 基本病变 ） 小型血管 (如毛细血管，静脉或小动脉 ) 受累导致血管壁增厚，局灶节段坏死，增殖 ，硬化及微血栓形成；无肉芽形成。 MPA的病理改变（ 肾脏 ） 以肾小球环死性新月体病变为特点 光镜 局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死（ 89% ） 有新月体形成（ 92% ） 诊断新月体肾炎（ 40% ） 纤维素样坏死性小动脉炎（ 12 50% ） 髓质肾小管周围毛细血管炎 肾小管间质病变，炎细胞浸润 免疫荧光，无免疫复合物发现或仅微量存在 ANCA与 MPA 自 1982年 Davies首先发现，至今已证实 ANCA 是原发性小血管炎诊断的特异指标，在 MPA 中 ANCA的阳性率一般为 75% ，多为 p-ANCA ， 其滴度变化与疾病活动性相关，但与其病 理损害程度不相关。 MPA与 PAN的鉴别诊断 此外， Goodpastues及 WG 有呼吸困难，咯血和贫血及肾损害，也是需要鉴别 Wegener 肉芽肿的特点 全身小血管的肉芽肿性坏死性血管炎 主要侵犯上、下呼吸道和生殖泌尿系统 经典型（鼻 /鼻窦炎，肺部浸润和坏死性肾小 球肾炎）和局限型（局限于鼻 /鼻窦） 常为 c-ANCA（）， PR3（） 胸片特征性改变为双侧多发性结节样浸润灶 ，常见空洞 活体组织检查上下呼吸道有坏死性肉芽肿性 病变，纤维素样血管炎，灶性、节断性或新 月体肾炎 ANCA检测的指征 1、 肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎 2、肺出血，尤其是肺肾综合征 3、具有系统性特征的皮肤血管炎 4、多发肺结节 5、上呼吸道慢性破坏性疾病 6、长期鼻窦炎和中耳炎 7、声门下气管狭窄 8、多发性神经炎和外周神经病变 9、眼眶后肿物 （ 1999年 ANCA和血管炎的澳大利亚国际会议） MPA的治疗现状 MPA可累及多个血管，在应用免疫抑制剂前 ，预后较差 目前国际上尚无统一治疗方案 糖皮质激素加细胞毒药物联合治疗可明显提 高生存率 治疗分为初期诱导治疗和巩固维持治疗 诱导缓解治疗 MPA一般 病情较重 ，当肾活检以急性病变为主， 采用 MP+CTX“双冲击治疗 ” MP(甲基强的松龙 )1g/次，连用三天，一周后重复 CTX 1g/次，每月一次，累计 6-8g 间歇期用强的松 30-50mg/d 病情不太重的 ， 可用强的松 1mg/kg/d， 4-8周后减量 当强的松治疗 10-14天时 ,口服 CTX 2mg/kg/d共 12周 维持阶段的治疗 MPA易于复发，因此其治疗不宜过早停药 可用硫唑嘌呤长期维持 1-2年 或小剂量强的松联合硫唑嘌呤 其他治疗 血浆置换用于 MP+CTX治疗欠佳的病例 3-4L/d连续 7 天 ;同时给予强的松和 CTX 血浆吸附 特异性单克隆抗体 (campath-1 H,CD4+细胞单抗 ) 选择性的免疫抑制剂环孢素 A（ CsA）或 骁悉 静注大剂量免疫球蛋白（ 0.4g/kg/d） 终末期肾衰竭者可透析或肾移植， ANCA阳性不影响 移植肾存活 治疗中的注意事项 治疗中，动态观察 ANCA、 MPO-ANCA滴度变化 动态观察肾组织的病理变化，分析肾组织中炎细胞 浸润的种类、数量、增殖状态 治疗中不宜过早停药，以免病情复发 (有人治疗 5年 后 , 肾功稳定 , 尿检正常， ANCA阴转 才 逐渐停药 ) 已进行透析者，仍应积极创造条件做肾活检 肾活检病变属急性活动期，主张积极治疗 肾活检组织示肾小球硬化间质纤维化，业已形成瘢 痕狭窄等慢性病变， “积极治疗 ”则弊多利少。 病例二（会诊 1） 72岁的老年男性 因发热、咳嗽 1 月于我院感染科住院 入院后使用过丁胺卡拉抗感染 因尿量减少，血肌酐升高（ 180umol/l）， 尿 中蛋白（），轻度贫血请第一次会诊 会诊意见：肺部感染，药物性肾损害，结核 、狼疮待排，建议停用肾损药物观察 病例二（会诊 2） 血肌酐继续升高请第二次会诊 贫血加重，血肌酐 250umol/l 尿量 1000 ml/d 免疫检查（） 其间因发热久治不愈， CT考虑有陈旧性结核 而试行抗痨治疗后，体温降至正常 会诊意见：肺结核，抗痨药性肾损伤？建议 调整抗痨方案，查 ANCA排除小血管炎 病例二（会诊 3） 血肌酐进行性升高请第三次会诊 Hb80g/l， Scr600ummol/l， 尿量尚可 p-ANCA(+), MPO(+) 会诊考虑小血管炎转我科治疗 病例二（全科讨论意见） 小血管炎诊断明确，以 MPA可能性大 有行肾活检的指针，但考虑到患者年龄 大，血肌酐偏高，肾活检有风险 使用 M