药物化学结构与代谢ppt课件

化学结构与药物代谢 概述 l对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质 。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸 多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体 也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排 泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化 学变化，也是人体对自身的一种保护机能。 l药物代谢是指在 酶的作用下将药物（通常是非极 性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系 统排出体外， 这已成为药理学研究的一个重要组 成部分。 l药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢 物，或由无效结构转变为有效结构。 概述 l 在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物 。因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能 阐明药理作用的特点，作用时程，结构转变以及产生毒性 的原因，供药物化学研究人员在新药设计时参考。 l 药物的代谢通常分为二相：第 I相生物转化和第 II相生物转 化。 n 第 I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解 和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如 羟基、羧基、巯基和氨基等。 n 第 II相又称为轭合反应，将第 I相中药物产生的极性基团与体内的 内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶 于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第 I相反应后，无需 进行第 II相的结合反应，即可排出体外。 l 由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不 同化学结构的药物，其代谢的情况不同。 内容 l药物代谢的酶 l第 I相的生物转化 l第 II相的生物转化 l药物代谢的影响因素 l药物代谢在药物研究中的作 用 药物代谢的酶 l第 I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶 系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变 原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的 糖类，主要是氧化 -还原酶和水解酶。 l一、细胞色素 P-450酶系 n 细胞色素 P-450酶系（ CYP-450）是主要的药物代谢酶 系。在药物代谢，其他化学物质代谢，去毒性中起到 非常重要的作用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组 织的内质网中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需 要 NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中 氧化反应。（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应） n CYP-450主要是通过 “ 活化 ” 分子氧，使其中一个氧原 子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水 ， 药物代谢的酶 n 从而在有机药物的分子中引入氧。 CYP-450催化的反 应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核 芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷 基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为 N-氧化 物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。 n CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫 醚成亚砜等的反应。 n CYP-450属于体内的氧化 -还原酶系，是一组酶的总称 ，由许多同工酶和亚型酶组成。 l二、还原酶系 n 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括 得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使 药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成 药物代谢的酶 n 胺类，便于进入第 II相的结合反应而排出体外。 n 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化 还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应 的双重功能，如 CYP 450酶系除了催化药物分子在体 内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些 CYP-450酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝 基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程， 因此 CYP 450酶系对这些基团也有还原作用。 n 另一个重要的酶系是醛 -酮还原酶，这些酶需要 NADPH 或 NADH作为辅酶。醛 -酮还原酶也是双功能酶，一方 面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成 醛、酮。 n 在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原 酶和醌还原酶。 药物代谢的酶 l三、过氧化物酶和其他单加氧酶 n 过氧化物酶属于血红素蛋白，是和 CYP-450单加氧酶 最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源 ，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行 氧化（如 N-脱烃基化反应）和 1,4-二氢吡啶的芳构化。 其他的过氧化酶还有前列腺素 -内过氧化物合成酶，过 氧化氢酶及髓过氧物酶。 n 单加氧酶中除了 CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶 （ FMO）和多巴胺 -羟化酶。 n FMO和 CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧 化，但 FMO通常催化含 N和 S杂原子的氧化，而不发生杂 原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成 N 氧化物，二硫醚氧化生成 S氧化物。 药物代谢的酶 l四、水解酶 n 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此 大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺 乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生 水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解 能力。 n 酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶 。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯 水解酶的作用相似。 n 通常酰胺化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速 度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出 。 第 I相的生物转化 l第 I相生物转化，是指对药物分子进行官能团化的 反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子 结构中活性较高，位阻较小的部位，包括引入新 的官能团及改变原有的官能团。 l一、氧化反应 n 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱 氢反应等，是在 CYP 450酶系，单加氧酶、过氧化酶 等酶的催化下进行的反应。 n 1、芳环及碳 -碳不饱和键的氧化 l（ 1）含芳环药物的代谢 l含芳环药物的氧化代谢，主要是在 CYP-450酶系催化下进行的 。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环 氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被 环氧化物酶水解生成二羟基化合物。 第 I相的生物转化 重排 生物大分子 亲核基团 X 谷胱甘肽 -S-转移酶 环氧化物酶 第 I相的生物转化 l生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽 -S-转移酶的作用下和谷胱 甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生 物大分子如 DNA、 RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结 合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。如苯并 ()芘 l但是含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般 遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进 行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基 则消弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。 和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体 位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如 苯妥英和保 泰松 在体内经代谢后生成羟基化合物。 n 保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，抗炎作用 比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例 子。 l芳环上取代基性质对羟基化反应有很大影响：含强吸电子取代 基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒，则不发生芳环氧化代谢。 第 I相的生物转化 苯妥英苯妥英 保泰松保泰松 可乐定和丙磺舒可乐定和丙磺舒 第 I相的生物转化l如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧 化代谢，如下图。若二个芳环上取代基不同时，一般的是电 子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化成 7 -羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。 l萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成 1,3-二氢化 醇及谷胱甘肽的化合物。 l多核芳烃如苯并 芘在氧化代谢过程中生成的环氧化合物， 该环氧化合物极易和 DNA、 RNA及蛋白质中的亲核基团共价 结合，产生致癌的毒性，这是苯并 芘致癌的原因。 l含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。如巯嘌呤发生 羟基化后的代谢产物是 2,8-二羟基 -6-巯基嘌呤。 第 I相的生物转化 l(2)含烯烃和炔烃药物的代谢 l由于烯烃化合物比芳香烃的 键活性较大，因此烯烃化合物 也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常 常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平， 在体内代谢生成 10,11-环氧化合物，这一环氧化合物是卡马 西平产生抗癫痫作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧 化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产 生 10S,11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。 l烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基 化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化， 从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素 B1。 环 氧 化 物 酶 第 I相的生物转化 l炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。 根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和 氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的 迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可 能和蛋白质进行亲核性烷基化；若酶和氧连接在非端基炔键 碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生 N 烷基化反应，这种反应会使酶不可逆的去活化。如甾体化合 物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。 n 2、烃基的氧化 l许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢 。药物如有芳环或脂环 结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。氧化可在侧链上引入 羟基，羟基引入后还可进一步氧化成醛酮和羧酸，或直接与 葡萄糖醛酸生成结合物。 l氧化反应常发生在烃链的末端碳上（ -氧化 ）或末端前一个 卟啉酶 酶 酶 酶 第 I相的生物转化 l碳原子上（ - 1）氧化，以及连有支链的碳原子上。如非甾 体抗炎药布洛芬的异丁基上可发生 -氧化， (-1)氧化和苄位 氧化。 l脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇 还可进一步氧化成醛、酮或酸。如口服降糖药甲苯磺丁脲的代 谢即发生在苄位上。 l类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基 位的碳原子也容易被氧 化。如镇痛药喷他佐辛的代谢。 n 3、脂环的氧化 l含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。如口服降压 药醋磺已脲的主要代谢产物是反式 4-羟基醋磺环环已脲。 n 4、胺的氧化 l含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物在体内的代 谢方式复杂，产物较多，主要以 N-脱羟基， N-氧化作用和 N-羟 化物和脱氨基等途径代谢。 第 I相的生物转化 lN脱羟基化和氧化脱胺均导致碳 -氮键断裂，本质上都是与氮 相连的烃基碳上的 -氢被氧化成羟基，生成的 -羟基胺不稳定 ，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物。 l人们常以主要的代谢产物分别称为 N-脱烃基反应或脱氨基反应 。无 -氢的药物，如特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基 反应。 l仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢 的主要途径。叔胺脱烃基的速度较快，一般得到的仲胺仍具有 母体药物的生物活性。利多卡因氧化常常得到脱一个烃基的代 谢物，再脱一个烃基就较困难。代谢产生的仲胺和伯胺的代谢 物对中枢神经系统的毒副作用较大。 l丙咪嗪的含氮侧链经氧化脱一个甲基，生成去甲丙咪嗪，是一 个活性代谢物，后成为地昔帕明上市。 第 I相的生物转化 l药物在体内脱羟基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、伯胺，其极性 增加，由此会影响药物的分布及作用强度。 l含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。如苯丙胺在体内发生氧 化脱氨。 n 5、醚的氧化 l芳醚类化合物较常见的代谢途径是 O-脱烃反应。一般过程是含 H的碳上羟基化后，碳 -氧键断类得到酚。甲基醚最易被脱 去；烷基较长时， 碳氧化较慢，常发生 或（ - 1）氧化 ，如可待因在体内有 8发生 O-去甲基化，生成吗啡；非那西 丁脱乙基生成扑热息痛； l含硫化合物的氧化途径有三种： S-脱羟基化，脱硫和 S-氧化， 如 6-甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁。 第 I相的生物转化 n 二、 还原反应 l氧化反应是药物代谢的主要途径。但还原反应在药物代谢中也 起着非常重要的作用。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的药物， 经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性 增加，有助于第 II相的轭合反应进行，而排出体外。 l1、羰基的还原 l在 “ 醇的氧化 ” 中提及，观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮 羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用 ，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称羰基在酶的催化下，立体 专一性还原生成一个手性羟基，主要是 S-构型，即使有其他手 性中心存在亦是如此 . n 如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生成 S-(-)-代谢物为主 ; 第 I相的生物转化 l对于具有手性的酮类药物，还原酶不仅具有立体专 一性的还原能力，而且在立体异构体之间还原还有 立体选择性作用。如抗凝血药华法林有一手性中心 ，还原反应主要是 R-(+)-异构体，而 S-(-)-异构体 的还原需在较高浓度时才能进行。 R-(+)-异构体经 还原后生成 (R,S)-华法林醇。而 S-(-)-异构体经还 原后生成 4:1的 (S,S)-醇和（ S,R） -醇。当华法林以 消旋物服用时，引起代谢上的差异。因此，有不少 手性药物需以纯立体异构体的形式服用。 n 这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异 。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代 谢生成 6-醇，在人体和兔体内代谢生成 6-醇。 n ,-不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳 -碳双键的还原和羰基还原。 第 I相的生物转化 l如计划生育用药炔诺酮和甲基炔诺酮，在妇女体中经代谢还原 后分别生成 5 -H 3 ,17- -二醇和 5 -H 3 ,17 -二醇 。 4-双键还原得到 5 -构型，而 3-酮羰基分别得到 3 和 3 羟基的异构体。 l2、硝基的还原 n 芳香族硝基在代谢还原过程中，在 CYP-450酶系消化道 细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还 原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步 骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑 制还原反应。 第 I相的生物转化 n 还原得到的羟基毒性大，可致癌和产生细胞毒。 n 硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原 中得到苯基羟胺所致。 n 抗惊厥药氯硝西泮（ a）经还原后生成相应的胺（ b） 。在某些情况下，硝基的还原代谢无法观察到，因为 生成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化 合物。 O2 O2 （致癌） 第 I相的生物转化 n 硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林在还原中得到 5羟氨 基衍生物和 5-氨基衍生物，后者不稳定，会引起呋喃 环开环而失效。 l3、偶氮基的还原 n 偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也 是在 CYP 4450酶系、 NADPH-CYP-450还原酶及消化道 某些细菌的还原酶的催化下进行的。 n 氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中偶氮 键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。 第 I相的生物转化 n 例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶在肠中被肠道 中细菌还原生成磺胺吡啶和 5-氨基水杨酸。 l4、其他基团的还原 n N氧化物、二硫化合物、亚砜，双键，醌等，都可以 被还原成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。 O2- O2 . - . 第 I相的生物转化 l3、脱卤素反应 n 在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类 ，如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂等，这些卤代烃在体 内经历了各种不同的生物代谢过程。 n 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物 代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原 第 I相的生物转化 n 脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一 些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产 生毒性。 n 氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。 CYP 450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇， 然后再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和 羰酰卤化物）。这一反应需被代谢分子中至少有一个 卤素和一个 -氢原子。偕三卤代烃，如氯仿，比相应的 偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性 更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸 和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。 抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰 氯，能对 CYP-450酶等中脱辅基蛋白发生酰化。 n 还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中，经单电 子转移还原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素 第 I相的生物转化 n 生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还 原产物；或接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡 宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基。 第 I相的生物转化 l如吸入性全身麻醉药氟烷在还原性脱卤反应中先生成自由基负 离子，再脱去溴生成自由基。自由基或得到电子再发生 -消 除反应生成烯烃；或得到质子生成还原物；也可以和细胞蛋白 质反应形成共价键结合物，是引起肝脏毒性的主要原因。 l氟烷还会经历氧化脱卤代谢途径，在 CYP 450酶催化下氧化得 到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙酸；也会和蛋白质 结合引起肝脏损伤和引起免疫反应。 (肝毒性 ) 第 I相的生物转化 n 由于氟烷的肝脏毒性较大，已被一些毒性更低的含氟 全身麻醉药所代替，如恩氟烷、甲氧氟烷、异氟烷等 。但这些药物代谢产生氟离子还会引起肾脏毒性。 l四、水解反应 n 水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途 径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内 代谢生成酸及醇或胺。 n 酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进 行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中 ，肾脏及其它组织中，也可以在体内酸或碱的催化 第 I相的生物转化 n 下进行非酶的水解。 l琥珀酰胆碱在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司 匹林可在体内所有的组织中水解成水杨酸。 n 体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族 酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因在用人肝脏 酶体外，水解时只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧 酸酯基；而体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。 琥珀酰胆碱 阿司匹林 第 I相的生物转化 n 酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响，立体位阻 的存在使得水解速度降低，有时，还不能发生水解 。如阿托品，用于人体后，发现有 50的药物以未 水解的原型从尿中排出。酰胺和酯相比，酰胺比酯 更稳定而难以水解。 l抗心律失常药普鲁卡因酰胺和局部麻醉药普鲁卡因相比较 ，普鲁卡因在体内很快就水解，而普鲁卡因酰胺水解速度 较慢，约有 60的药物以原型从尿中排出。 l体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部麻醉药 丙胺卡因，在体内只有 R-(-)-异构体被水解，生成邻甲苯胺 可卡因 普鲁卡因 酰胺 普鲁卡因 第 I相的生物转化 l，而邻甲苯胺在体内会转变成 N-氧化物，引起高铁血红蛋白 症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。丙 胺卡因的 S-(+)-异构体在体内不发生水解，而不产生这样的 副作用。这种酶的立体专一性，还会因器官不同而具有选择 性。如镇静药奥沙西泮的前药，在肝脏主要水解 R (-)-异 构体，而在脑中正好相反，水解 S-( )异构体。 l利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺 激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体 内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物 刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用 来减少药物的苦味，改善药物的味觉。 丙胺卡因 奥沙西泮 第 II相的生物转化 l第 II相生物转化又称轭合反应，是在酶的催化下 将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨 基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第 I相的 药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产 生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。 l轭合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物 质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化 与药物和药物在第 I相的代谢产物结合，形成代 谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常 是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于 有多个可结合基团的化合物，可进行不同的结合 反应，如 对氨基水杨酸 。 第 II相的生物转化 l一、葡萄糖醛酸的轭合 n 和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合 反应，生成的轭合反应含有可解离的羧基（ pKa3.2)和 多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。 n 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 （ UDPGA）作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡 萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。在 UDPGA中葡萄糖醛 酸以 -糖苷键与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭 合物后，则以 -糖苷键结合。轭合反应是亲核型取代 反应。 第 II相的生物转化 n 葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型： O-， N-， S-和 C-的葡萄糖醛苷化，各反应类型和典型药物的代谢结 合例子 见表 。 n O葡萄糖醛酸苷化反应通常和 O硫酸酯反应是竞 争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下 发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容 量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。 n 对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活 性亦不一样。如吗啡有 3-酚羟基和 6-仲醇羟基，分别 和葡萄糖醛酸反应生成 3-O-糖苷物是弱的阿片拮抗剂 ，生成 6-O-糖苷物是较强的阿片激动剂。 n 对于新生儿由于体内肝脏 UDPG转移酶活 性尚未健全，因此，会引起代谢上的问题，导 致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使 吗啡 第 II相的生物转化 n 用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结 合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起 “灰婴 综合症 ”。 n 参予 N葡萄糖醛酸苷化反应的胺，有芳香胺、脂肪 胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，轭合反应也 比较小。脂肪胺中碱性较强的伯胺，仲胺结合反应强 ，较易进行。此外，对于吡啶氮及具有 1-2个甲基的 叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较 强的季胺化合物。磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶 经轭合反应后生成水溶性较高的代谢物。不会出现在 肾脏中结晶的危险。 第 II相的生物转化 n C-葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有 1,3二羰 基结构的活性碳原子上，如保泰松及硫吡宗。 l二、硫酸酯化轭合 n 药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢，但不 如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物 水溶性增加，毒性降低，易排出体外。 n 硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体 内活化型的硫酸化剂 3磷酸腺苷 -5-磷酰硫酸（ PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。 第 II相的生物转化 n 参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟 胺基，具体反应类型 见表 。 n 在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化 合物能生成稳定的硫酸化轭合产物。对醇和羟胺化合 物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有一个很好的离去基团 ，会使轭合物生成正电中心，因后者具有亲电能力， 而显著增加药物的毒性。 n 酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和 力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁醇胺，结构 中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合 物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反应较低，且形成的 硫酸酯易水解成为起始物。 沙丁醇胺 第 II相的生物转化 n 酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是 竞争性反应。但对于新生儿和 3-9岁的儿童由于体内葡 萄糖醛酸苷化机能尚未健全，对酚羟基药物代谢多经 历硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基 的葡萄糖醛酸苷化结合代谢，如解热镇痛药对乙酰氨 基酚既是如此。 n 羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物，在形成磺 酸酯后，由于 N-O键非均一性极易分解断裂生成氮正离 子，后者具有较高的亲电性，引起肝脏毒性和致癌性 。如解热镇痛药非那西汀，在体内会引起肝、肾毒性 。 第 II相的生物转化 l 三、氨基酸轭合 n 氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要 轭合反应。参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、 杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性 的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨 酸的轭合反应最为常见。 n 轭合反应是在辅酶 A的作用下进行的，首先羧酸和辅酶 A上的 SH（ CoASH）形成酰化物，该酰化物再在氨基 酸 N-酰化转移酶的催化下，将酰化物中的酰基转移到氨 基酸的氨基上，形成 N酰化氨基酸结合物。 n 例如，抗组胺药溴苯那敏经生物转化的第 I相反应代谢 第 II相的生物转化 n 后形成羧酸化合物，然后和甘氨酸反应，形成甘氨酸的 结合物。 n 在氨基酸轭合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。 如苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸和 水杨酰苷氨酸。其他羧酸反应性较差一些。苯乙酸主要 和甘氨酸和谷氨酰胺形成加合物，一些脂肪族羧酸得到 的是甘氨酸或牛磺酸的加成物。 第 II相的生物转化 n 在有些情况下，羧酸和辅酶 A形成酰化物后，才具有药 理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体 内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛 芬其 S-(+)-异构体有效， R-(-)-异构体无活性。在体内 辅酶 A立体选择性地和 R-(-)-异构体结合形成酰化辅酶 A ，不和 S-（ +） -异构体结合。形成的酰化辅酶 A在立体 内酶的催化下发生差向异构化，生成 R-和 S-酰化辅酶 A 。 S-酰化物很快水解得到 S-(+)-布洛芬。通过这种方式 手性药物实现了在体内转化的可能。 马尿酸 水杨酰苷氨酸 第 II相的生物转化 l四、谷胱甘肽轭合 n 谷胱甘肽（ GSH）是含有硫醇基团的三肽化合物，硫 醇基（ SH）具有较好亲核作用，在体内起到消除由于 代谢产生的有害的亲电性物质，此外，谷胱甘肽还有 氧化还原性质，对药物及代谢物转变起到重要作用。 n 谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应（ SN2）， 芳香环亲核取代反应，酰化反应、 Michael加成反应及 还原反应。具体反应类型和典型药物 见表 。 lSN2的亲核取代反应，主要发生在 SP3碳原子上，该碳原子连 有较强的离去基团。这类反应还用于许多含卤素的药物，如氯 霉素中二氯乙酰基（ Cl2CHCO-）的结合代谢、 第 II相的生物转化 n 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。当多卤代 烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物 大分子进行酰化产生毒性。谷胱苷肽通过和酰卤代谢 物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人 体的毒害。 l五、乙酰化轭合 n 乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨 基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条 重要的代谢途径，前四种结合反应，都是使亲水性增 加，极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基 结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外 来物的去活化反应。 n 乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行的，以 乙酰 辅酶 A作为辅酶。 第 II相的生物转化 n 首先乙酰辅酶 A对 N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行 乙酰化，然后，再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨 基上，形成乙酰化物。 n 乙酰化反应的具体反应类型及典型药物 见表 。 n 对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进 行得较少，即使进行结合率也比较低。但对于大多数 芳香伯胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应。 n 对于羟基化合物，也能进行乙酰化反应。芳香羟胺化 合物乙酰化时主要得到 O乙酰化物，因为，在分子 内会发生 N,O-乙酰基转移反应，即使是羟胺得 N-乙酰 化物也会在体内转变为 O-乙酰化物。 第 II相的生物转化 l六、甲基化轭合 n 甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是 ，对一些内源性物质如肾上腺素，褪黑激素等的代谢 非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白 质、核酸等生物大分子活性也起着非常重要作用。 n 和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的 极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季胺盐 ，有利于提高水溶性而排泄。甲基化轭合反应一般不 是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的 生物活性。 第 II相的生物转化 n 甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以 S-腺苷 -L-甲 硫氨酸（ SAM）为辅酶进行的反应。甲基化反应的具 体反应类型及典型药物 见表 ； n 酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活性 物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等。甲基 化具有区域选择性，仅仅发生在 3-位的酚羟基上。非 儿茶酚结构，一般不发生酚羟基甲基化，如支气管扩 张药特布塔林含有二个间位羟基，不发生甲基化轭合 代谢。 第 II相的生物转化 n 若结构中没有儿茶酚羟基的药物，但经生物第 I相转化 反应可生成儿茶酚结构，也可进行甲基化反应。如非 甾体抗炎药双氯酚酸，经代谢后会产生 3,4-二酚羟基 代谢物，经甲基化生成 3-羟基 -4-甲氧基双氯芬酸。 n 胺类的 N-甲基化反应在体内一般很少发生，因为，生 成的甲基胺很容易被氧化脱甲基。但杂环氮原子，如 咪唑和组胺的吡咯氮原子，很易发生 N-甲基化。吡啶 氮原子发生甲基化后，形成季胺离子比较稳定，不易 发生脱 N-甲基，且极性和亲水性增加，易于代谢。 n 巯基化合物经甲基化后形成硫醚，进一步被氧化生成 亚砜和砜而被代谢。 特布他 林 双氯酚酸 药物代谢的影响因素 l药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有着密 切的关系，但同时也受到除药物结构和性质以外 的一些因素影响。在进行药物代谢研究中及使用 这些研究资料时必须注意这些相关因素的影响。 l 1、种属差异性 n 同一种药物在不同种属的哺乳动物体内常以不同的化 学途径进行生物转化，有时即使是相同的代谢途径， 但反应速率也有较大的不同。如抗凝血药双香豆乙酯 在人和兔体内都能迅速代谢，但代谢产物不同。在人 体内是进行氧化反应生成羟基化代谢产物，而在兔体 内是水解反应生成游离酸，两种代谢物均无活性。 n 在研究新药时候，通常开始用动物进行药物代谢的研 究工作。所得的资料因有种属差异性不能直接应用于 人体上。 药物代谢的影响因素 l2、个体差异性 n 人群中药物代谢的个体差异性十分明显。如同一人群 接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间 血浆药物浓度可相差 30倍以上。而另一类药如氯丙嗪 ，则血药浓度个体差异很小。造成个体差异的表现出 一个重要原因为遗传因素影响了酶的水平。 n 由于人体内 N-乙酰基转移酶活性的差异，常使一些在 体内经乙酰化代谢的药物的乙酰化速率表现出较大的 个体差异，如使用相同剂量异烟肼的人群就具有明显 的代谢差异。必要时需调节用药量，在有些时候，还 应进行体内药物浓度检测，以避免毒副作用，使得疗 效更好。 l 3、年龄的差异 n 由于酶系统发育不全，幼儿的氧化代谢，结合代谢能 药物代谢的影响因素 n 力均低于成年人，如幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低 ，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢， 有时发生中毒反应。 n 对于成年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少 。药物的代谢速率减慢，用药时容易发生血药浓度增 高，清除率减慢，出现不良反应，应适当减少用药量 。 l 4、代谢性药物的相互作用 n 该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯 用药时，在代谢环节相互产生干扰，或使药物疗效增 强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至导致治疗失 败。 n 官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素 P450（ CYP ），包括 1A2,3A4,2C和 2D6亚族，结合反应中重要的 酶有葡萄糖醛酸转移酶，硫酸转移酶，乙酰化 药物代谢的影响因素 n 酶，谷胱甘肽转移酶。一些药物可能是某种酶的诱导 剂或抑制剂，如同时使用会因酶的诱导或抑制而产生 相互影响。 n 例如西咪替丁含咪唑环，他与 P450有较强的亲和力， 能抑制 CYP2C亚族和 CYT1A2的活性，故与华法林、 苯妥英纳、氨茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔合用 有相互作用；而雷尼替丁的结构含呋喃环，该环与 P450轭亲和力远远小于咪唑环，故几乎不会抑制酶的 活性，与上述药物合用不会发生相互作用。因治疗需 要，使用可作为 CYPIC、 CYPIAI底物的药物的同时， 如需服用 H2受体拮抗剂，为避免药物的相互影响，应 优先选用雷尼替丁、法莫替丁等对肝药酶无抑制作用 的药物。 n 又如苯巴比妥是 P450药酶中好几个亚族的诱导剂，他 对多种药物如强心药洋地黄，抗精神药氯丙嗪，抗癫 痫药苯妥因，激素类药物地塞米松、消炎镇痛药保泰 药物代谢的影响因素 n 松等均有加速作用，使其半衰期缩短。此外，有酶诱导 作用的药物还可能加速自身的代谢，产生药物的耐受性 。 n 常见的肝内 P450家族及其诱导剂和抑制剂见表。 常 见 的肝内 P450家族及其 诱导剂 和抑制 剂 家族 /亚 族 诱导剂 抑制 剂 家族 /亚 族 诱导剂 抑制 剂 1A2 多 环 芳 烯 奥美拉 唑 -萘 黄 酮 氟伏沙明 2C19 利福平 苯 环 丙胺 2A6 巴比妥 地塞米松 2D6 奎尼丁、奎宁 2C9 利福平 磺胺苯吡 唑 2E1 乙醇、异烟 肼 奎尼丁 3A4 苯巴比妥 苯妥英 利福平 地塞米松 17-炔雌二醇 楔皮素 药物代谢在药物研究中的作用 l药物代谢在药学领域中，已日益成为一个重要的 组成部分。通过对药物代谢的研究，人们能从定 性、定量及动力学方面了解药物在体内的活化、 去活化、解毒及产生毒性的过程。对于药物化学 家来讲，通过对药物代谢原理和规律的认识，能 合理地设计新药，指导新药的研究和开发。 l一、对新药分子合理设计研究的指导作用 n 1、利用药物代谢的知识设计更有效的药物 n 通过对药物在体内代谢过程的认识，了解药物在体内 生物转变的化学过程，以此为基础对现有药物进行适 当的化学修饰来避免药物在体内产生的某些化学变化 ，最大限度地发挥其药效，并且减少其不良反应。 药物代谢在药物研究中的作用 n （ 1）通过修饰缩短药物的作用时间 n 在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而 使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后得到 的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等 方面没有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避 免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烃溴胺是长效 神经肌肉阻滞剂，在外科手术中作为麻醉的辅助用药 ，但在手术后，会引起肌肉疼痛。若将该药物结构中 的两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基，得到氯 化琥珀胆碱。氯化琥珀胆碱中两个氮正离子之间的距 离和十烃季胺相同，产生的肌肉松弛作用相同，但氯 化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和 胆碱从而缩短了其作用时间，减少了副作用。 药物代谢在药物研究中的作用 n （ 2）通过修饰延长药物的作用时间 n 为了延迟药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后 失去活性，通常将其结构进行化学修饰，引入立体位 阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低 药物在体内代谢的速度。例如，利多卡因用于治疗心 律失常时，只能通过注射给药，因为口服给药时，利 多卡因在肝脏经代谢生成，后者被微粒体酰胺酶迅速 水解，生成无活性的二甲苯胺。利多卡因的衍生物妥 卡胺，因为结构中存在 -甲基甘氨酸结构，在肝脏仅被 缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药。 药物代谢在药物研究中的作用 n 2、利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 n 先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节。由 于先导化合物只提供了一种新作用的结构类型，往往 因作用强度弱，药代性质不合理以及药物不良反应， 不能直接用于临床。需要对该先导化合物进行化学结 构的改造和修饰，以优化出具有良好的药效、合理的 药代和最低的毒副作用的新药。 n 利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法，主 要有药物的潜伏化和软药设计。药物的潜伏化又包括 前药和生物前体。 n 药物的潜伏化是指将有活性的药物转变为非活性的化 合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药，发挥 药理作用。例如，许多抗生素如青霉素、头孢霉素等 ，由于在结构中有许多极性基团，在使用过程中口服 生物利用度较低，不能更好地发挥其抗菌活性。若 药物代谢在药物研究中的作用 n 若将其结构酯化成前药，可增加其脂溶性，提高其口 服生物利用度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后， 经水解产生活性，如氨苄青霉素，亲脂性较差，口服 用药只吸收 30 -40%，将极性基团羧基酯化后生成匹 氨西林，口服吸收好，在体内经水解后产生氨苄青霉 素而发挥作用。 n 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体 ，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用， 转变为无活性和无毒性化合物。本节提及的氯化琥珀 胆碱例子，实际也属于软药的范畴。 l二、对新药研究的指导作用 n 在新药研究和开发的早期阶段