抗恶性肿瘤药

第 39章 抗恶性肿瘤药 邵阳医专 药理教研室 周效思 恶性肿瘤的治疗： n 恶性肿瘤（癌症）是严重危害人类健康的常见 病、多发病。 n 治疗恶性肿瘤的方法： n 手术切除 n 放射治疗 n 化学治疗 n 免疫治疗和基因治疗 n 抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择 性差别不大，因而毒性大。有些肿瘤敏感性差 、可产生耐药性等缺点。 细胞增殖周期 n 细胞增殖周期： 细胞从一次分裂结束到下一次 分裂结束的时间，称为细胞增殖周期 G1期 S期 G2期 M期 n 增殖细胞群： 指正处于不断按指数分裂增殖的 细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移 起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的 比率称为肿瘤的生长比率 (GF)。 GF值大，肿瘤 生长快，对药物较敏感； GF值小，肿瘤生长较 慢，对药物较不敏感。 n 非增殖细胞群： G0期细胞 /无增殖力细胞 细胞增殖周期与抗肿瘤药作用示意图 药物对细胞增殖周期的影响 n 周期特异性药物： （ 1） S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌 呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等 （ 2） M期特异性药物：如长春碱、长春新 碱 n 周期非特异性药物： 对增殖细胞群的各 期都有杀伤作用，有的对 G0期细胞有作 用。如烷化剂（环磷酰胺、塞替哌、白 消安）抗癌抗生素（丝裂霉素）。 分类： 按作用机制分类 n 干扰核酸生物合成的药物： 如抗代谢药。 n 破坏 DNA结构和功能的药物： 如烷化剂、丝裂霉 素、博来霉素。 n 嵌入 DNA中干扰转录 RNA的药物： 如放线菌素类 、柔红霉素、阿霉素等。 n 影响蛋白质合成的药物： 秋水仙碱、长春碱类等 。 n 影响体内激素平衡的药物： 如雌激素、雄激素和 肾上腺皮质激素等。 按化学结构及来源分类 烷化剂 如氮芥、环磷酰胺等。 抗代谢物 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。 抗肿瘤抗生素 如丝裂霉素、博来霉素、放线 菌素等 。 抗肿瘤植物药 如长春碱类、紫杉醇等 激素类 如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激 素等。 抗 肿 瘤 药 作 用 机 制 示 意 图 抗肿瘤药物的不良反应 n 共同毒性 n 骨髓抑制： 用药期间应定期检查血象 n 胃肠道反应： 严重者出现胃肠出血 n 免疫抑抑制： 机体抵抗力降低，诱发感染 n 其它： 脱发、肝肾损害、闭经、精子减少、 致癌、致畸胎、局部剌激等。 n 特异毒性： 心肌损害、肺损害、神经毒性、 出血性膀胱炎 烷化剂 n 烷化剂化学活性高， 具有活泼的环化基 团，可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的 氨基、羟基以及嘌呤基等烷基化，从而 改变其结构和功能 ，使细胞的分裂增殖 受到抑制或引起细胞死亡。 n 主要与 DNA两条互补链上的碱基发生共 价结合，形成交叉联结，损害 DNA的结 构与功能。 氮芥 作用： 能抑制细胞分裂，导致细胞死亡 作用迅速而维持时间短。选择性低，对静 止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异 性药物。 应用： 主要用于淋巴瘤和霍奇金病。 不良反应： 急性反应为消化道反应，严重 的为骨髓抑制。局部刺激性大，接触皮 肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死。 环磷酰胺（ CTX） n 在肿瘤细胞转变为磷酰胺氮芥，与 DNA 形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁 殖。 n 抗肿瘤作用较强，选择性较高 n 抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴 性白血病等疗效好。还可作为免疫抑制 药。 n 其代谢产物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可 引起化学性膀胱炎如血尿和蛋白尿。 噻替派（ TSPA） n 与 DNA的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。 n 局部剌激性小，可作 I.M.或 I.V.。 n 抗瘤谱广，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌 、膀胱癌、消化道癌、恶性黑色素瘤等 。 n 抑制骨髓 白消安 (busulfan) n 在体内解离后起烷化作用 n 对慢性粒细胞白血病疗效显著。对慢性 粒细胞白血病急性发作及急性白血病无 效 n 易引起骨髓抑制，偶见肺纤维化 甲氨蝶呤（ methotrexate,MTX ） n 竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止 FH2还 原成 FH4， 而影响 DNA的合成，抑制肿瘤细 胞的增殖。主要作用于细胞周期 S期。 n 临床应用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好 ，对绒膜癌也有较好疗效。 n 不良反应主要是骨髓抑制，表现为白细胞减 少，血小板减少；胃肠道上皮毒性，表现为 口腔炎、胃炎、腹泻和便血；肾毒性。 巯嘌呤（ 6-MP） n 巯嘌呤在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶 催化变成 6-巯基嘌呤苷酸（ TIMP） 后才 有活性。 TIMP可抑制肌苷酸转变腺苷 酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍 DNA 的合成。 n 临床上主要用于治疗白血病。对绒毛膜 上皮癌和恶性葡萄胎有一定疗效。 n 主要毒性为骨髓抑制。 氟尿嘧啶（ fluorouracil,5-FU） n 氟尿嘧啶在体内经活化途径生成 5- 氟尿嘧啶脱氧核苷酸（ 5F-dUMP） ,与胸 苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制 此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏， DNA 合成障碍。 n 临床对多数肿瘤有效，特别是对消 化道癌和乳腺癌疗效较好。 n 不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性 。 阿糖胞苷（ Ara-C） n 在体内先转化为 5-磷酸核苷酸，然后与 核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核 苷酸，抑制 DNA多聚酶，阻止 DNA合成 。 n 主要治疗急性粒细胞性白细胞和单核细 胞性白血病。 n 不良反应为骨髓抑制。 柔红霉素 多柔比星（阿霉素， ADM） n 作用机制：与 DNA碱基对结合，阻止转 录过程，抑制 DNA复制和 RNA合成，属 周期非特异性药。 n 抗瘤谱广，作用强；治急性淋巴性白血 病、急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤乳 腺癌、肺癌及多种实体瘤有效。 n 抑制骨髓，心脏毒性（心衰禁用）。 博来霉素（ BLM， 国产为平阳霉 素 PYM） n 在腺嘌呤 -胸腺嘌呤配对处与 DNA结合， 使 DNA断裂，阻止 DNA复制。 n 主治鳞状上皮癌（对头颈部、肺部、皮 肤、食管等部位的鳞状上皮癌疗效最明 显），也用于治恶性淋巴瘤和睾丸癌。 n 骨髓抑制较轻为其优点，可致肺炎样病 变或肺纤维化，用药期进行肺部 X线检查 ，发现肺部损害，立即停药。 长春碱（ VLB） 和长春新碱（ VCR） n 长春碱类：抑制细胞有丝分裂 n VLB主要用于恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮 癌，对淋巴瘤类也有效，但对骨髓抑制 明显。 n VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较 好，与其他抗癌药合用于多种癌瘤的治 疗（急慢性白血病恶性淋巴瘤小细胞肺 癌及乳腺癌）。 VCR对骨髓抑制不明显 ，主要引起神经症状。 抗 恶性肿瘤药的应用原则 n 一 .联合用药 目的：增强疗效，减低毒性反应，延缓耐 药性的产生。 1.根据细胞动力学规律： 增长缓慢的实体 瘤， G0期细胞较多，先用周期非特异性 药物，后用周期特异性药物；增长迅速 的肿瘤，则反之。肺癌（先用 CTX， 九 天后用 MTX）。 2.根据抗肿瘤药物的作用机理： 作用机制不同 的药物联合应用可明显增强疗效。如（ MTX+6 -MP）。 3.根据抗肿瘤药物的毒性： 毒性作用不同的药 物联合应用，可避免毒性作用协同，如鼻咽癌 （ CTX+PYM+5-FU）。 4.根据抗菌瘤谱： 如胃肠道