儿童爱滋病儿科教学课件

儿童爱滋病 Pediatric AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) 华中科技大学同济医学院 附属同济医院儿科学系 HIV的发现 1981年，美国首先认识和报道： 同性恋人群中，成批患者发生 卡氏肺囊虫病（ PCP） 卡济波肉瘤（ KS） 预示：一种新的疾病流行 HIV病毒分离成功（ 1983年 5月） nDr. Luc Montagnier nParis: Pasteur Institute n3/83（ 肿大淋巴结） nLymphadenopathy syndrome- associated virus (LAV) 1984年 5月 nDr. Robert Gallo n 美国国立卫生研究院 (NIH)癌症研究所 n4/84 (外周血单个核细胞 ) n 人嗜 T淋巴细胞病毒 III型 (HTLV- III) 加州大学 Dr. Levy分离到 艾滋病相关病毒 (AIDS-related virus, ARV) 1986年国际病毒分类委员会 LAV/HTVL III/ARV 同一种病毒 人类免疫缺陷病毒 Human Immunodeficiency Virus（ HIV） 病毒学 n HIV是 一种逆转录病毒（ Retrovirus） n 基因组：单链 RNA， 9.2kb n 2个 亚型： HIV-1和 HIV-2； 核酸序列同源性为 40%； HIV-1致病力强于 HIV-2 HIV-1： 广泛流行毒株； HIV-2： 主要流行于西非地区 n 理化特性：外界抵抗力低，易于灭活 对热极其敏感 (56 ， 30分钟 )； 对化学消毒剂 (0.2%次氯酸钠、 70%乙醇 )敏感 Structure of HIV 圆形 或 椭圆型， d=80 150nm 外 膜：脂质双层， 镶嵌糖蛋白 gp120等 核心 ： 锥形或棒状 病毒 RNA； 酶 类 (逆转录酶 , 整合酶等 ) 核心蛋白 (p24, p9, p7) HIV genome: env 编码包膜蛋白 (gp160 gp41, gp120) gag编码核心蛋白 (p55 p17, p24, p15 p7, p9) pol编码酶类 (p11, p66, p51 , p32) 病毒受体和病毒细胞嗜性 n 病毒受体 : 基本受体 : CD4分子 辅助受体 : CCR5(主要在感染早期 ) CXCR4(主要在感染晚期 ) CCR3和 CCR2b n 靶细胞 : CD4细胞 (Th/Ti): CD4分子密度高 , 敏感细胞 ; 单核 -巨噬细胞 : CD4分子密度低 , 便于潜伏 ; 其他细胞 : B细胞、朗罕细胞、小胶质细胞、肠上 皮细胞、毛细血管内皮细胞 流行状况 1996年 ： 2180万人感染（ 15岁以下儿童 150万） ； 妇女占 42%，每天出生 1000名 HIV感染婴儿 2001年底： 6000万例感染 ， 95%在发展中国家； 妇女占 40% ， 预计每天有 1800多个儿童感染 HIV 感染率最高地区： 非洲（亚撒哈拉大沙漠） 南 亚（印度） 1 in 3 Adults in Botswana Are infected and expected to die within 7 to 10 Years 1 in 4 Adults in Zimbabwe, Namibia, Swaziland and 1 in 5 Adults in South Africa and Zambia HIV/AIDS病死率 2001年底： 2200万人死于艾滋病； 每年约 60万新生婴儿感染 HIV， 每年死于 HIV感染的儿童约 50万 HIV/AIDS已经成为全球儿童的一个主要死因 在非洲，婴儿死亡率 75% 儿童死亡率 100% （ HIV流行正在抵消多年来 死亡率所取得的进步 ） 艾滋病在中国 n 第 1例， 1985，北京 n 第 1次流行， 1990，云南，吸毒者 n 输血传播流行， 90年代， 23个省 n 2003.11.06(卫生部 )： 累计 HIV感染者 100万人，现存 84万人 (增速 :30%) (占总人口的 0.6/千，感染人数居亚洲第二位 ) 母婴传播儿童 0.4%，个别达 5%(1997年 :0.001%) 女性感染猛增：男女比例由 9:1 3:1 WHO预测 : 在下一个 10年， 500万 1000万儿童感染 HIV 其中， 90%以上发生在亚洲和非洲 我过儿童已处于 HIV/AIDS的威胁之中 传染源 nAIDS患者和 HIV感染者 病毒存在于各种体液中， 血液、精液、脑脊液 病毒含量大； 阴道分泌物、羊水、泪、唾液、乳汁 病毒含量低 精液 HIV含量比阴道分泌物高 1000倍以上 传播途径 n 母婴传播 （ 22% 65%） 宫内感染 产时感染 母乳 n 血液传播（血制品、 静脉吸毒） n 医源性传播 n 性传播 HIV母婴传播的影响因素 n 母亲血 HIV基因水平 100,000 copies/mL， 40.6% n 母亲生殖道分泌物中 HIV病毒水平及接触时间 高危因素： 子宫内膜炎或生殖道溃疡；胎膜早破超 过 4小时、胎盘早剥、羊膜腔穿刺、会阴撕裂等 n 母乳喂养时， 母亲患乳腺炎和婴儿患鹅口疮 n 母婴免疫功能状态 母亲 CD4+T细胞计数 200106/L； 17%新生儿缺乏早期特异性 Th细胞识别 HIV 抗原肽作用 不能启动特异性免疫 维生素 A和微量元素缺乏 n 损害 母亲 、胎儿和儿童免疫功能； n 损害胎盘和生殖系统黏膜上皮的完整性； n 引起乳房炎症使母乳中 HIV病毒量增加； n 损害 胎儿和儿童 胃肠道黏膜上皮的完整性 但母亲孕期和分娩时补充 Vit A和其他维生 素并不能有效地降低 HIV母婴传播率 发病机制 n 原发感染急性期 （病毒大量复制和扩散）： HIV 血循环 局部淋巴结（产毒性感染） 其他淋巴组织 病毒血症 （大量病毒复制） 临床： 70%出现急性感染症状 持续 1 2周 血清出现 HIV抗原； 外周血细胞、 CSF、 骨髓细胞可分离到病毒 无症状潜伏期 (50%: 7 8年 ) 机制：机体特异性抗 HIV免疫； 抑制性细胞因子 (组织局部产生 IL-4, IFN -, TGF- 抑制 HIV增殖 )? 病毒潜伏细胞 : 滤泡树突状细胞 (FDCs)、 巨噬细胞 、 NK细胞 病毒潜伏机制 : 病毒变异 ; 病毒致 MHC抗原表达变 异 ;免疫反应异常 (特异性 Tc主要存在于血中而不 能完全清除淋巴组织中的 HIV病毒 ) 临床：外周血 HIV抗原含量很低或检测不到 HIV抗体阳性 机制 : HIV大量复制 免疫系统进行性损伤 免疫细胞损伤和功能改变 : HIV病毒直接损伤作用 ; 抗体依耐细胞介导细胞毒作用 (ADCC); Th细胞功能受损 ; 单核 -巨噬细胞功能异常 ; B细胞功能异常 (多克隆活化 , 特异性反应低下 ); NK细胞功能异常 ; 细胞凋亡 ; 超抗原作用 (病毒编码超抗原 激活大量靶细胞 ) 艾滋病相关综合征 (ARC)和 AIDS期 临床特点 n 非特异性表现（ AIDS诊断建立前出现）： 轻度生长迟缓、肝脾肿大、获得性头小畸 形、腮腺炎、全身淋巴结肿大、非特异性 间歇性腹泻、间歇发热和慢性皮肤病 上述表现可单独或联合存在； 详细询问病史，有助发现 HIV感染高危因素而注 意在鉴别诊断中考虑本病。 主要临床征象 n 机会感染：常为胞内病原体感染； n 淋巴增生性间质性肺炎（ LIP）： 围生期感染儿 17% 干咳和渐进性缺氧发作；可见杵状趾，全身淋巴结 肿大，慢性腮腺炎或生长迟缓 胸部 X线：特征性间质性小结节型浸润 n AIDS脑病：围生期感染儿 23% 最严重表现为亚急性脑病，有精神和神经症状， 以痴呆为突出表现，常于数周至数月死亡 病理改变：脑萎缩、脱髓鞘病变和神经细胞坏死 n 胃肠并发症： 常见消耗综合征； 机会感染所致慢性腹泻、肠炎和结肠炎， 常伴肠吸收不良和小肠穿孔 n 恶性肿瘤：儿童较成人少见 非何杰金淋巴瘤、 Kaposi肉瘤、肝母细胞瘤、 B淋巴细胞性白血病和胃肠平滑肌肉瘤 其他并发症： n 心脏并发症：充血性心衰、心脏填塞、非细菌性 血栓性心内膜炎、心肌病、心律紊乱等； n 肾脏损害：肾炎和肾病，常见于严重免疫缺陷和 终末期疾病发生时； n 血液异常：白细胞减少、贫血和血小板减少，白 细胞减少，特别是淋巴细胞减少是儿科 HIV感染 早期的非特异性表现； n 多克隆化的高免疫球蛋白血症，血清 IgG、 IgM 和 IgA值均增高，但又缺乏体液免疫功能 病原学诊断 n 病毒分离 ： 取外周血单个核细胞、骨髓细胞、精液 、脑脊液等样本进行病毒分离 特异性： 100% n 病毒抗原：检测血清、脑脊液中的病毒抗原 常检测 p24抗原： 敏感性：急性期 50-75%； 无症状期 4%； AIDS期 70% 特异性： 90% 病毒基因检测 n 前病毒 DNA检测： 敏感性 95% 特异性 98% nHIV RNA检测： 敏感性 90% 特异性 95% 定性和定量（病毒载量） 特异性 IgG抗体 n 检测方法： 酶联免疫吸附法（ ELISA）： 初筛试验 蛋白印迹杂交（ western blot, WB）； 免疫荧光试验（ IFA） WB和 IFA法特异性强，用作证实试验 18个月以下婴儿可存在被动抗体 Western blot: 小儿 HIV感染诊断依据和原则 18个月儿童的确定诊断： n 具备 ELISA法检测抗体 2次阳性和证实试验 (WB或 IFA)1次阳性； n 或取不同时期样本任 2项病毒检测试验 (HIV 分离、 HIV基因和 p24抗原测定 )阳性 ； n 或存在 1项儿科 AIDS定义疾病 18个月婴儿的推测诊断： n 具备一项病毒检测试验（同上）阳性（除 外脐血） 取不同时期样本任何 2项病毒检 测试验（同上）阳性；或有 1项儿科 AIDS 定义疾病。 HIV感染母亲所生婴儿应于生 后 2天内、 1 2个月、 4 6个月定期病毒 学检查 18个月婴儿的确定诊断： n 取不同时期样本任何 2项病毒检测试验（同 上）阳性； n 或有 1项儿科 AIDS定义疾病 HIV感染母亲所生婴儿应 于生后 2天内、 1 2个月、 4 6个月 定期病毒学检查 13岁以下小儿 HIV感染的分类系统 （美国 CDC1994年重新修订方案） n 临床分类 n 免疫状况分类 n 小儿 HIV感染分类 治疗 (联合治疗 )指征 n 绝对指征：患儿出现 C类临床疾病，即艾滋病； n 相对指征： 出现 B类临床疾病； 有免疫抑制，外周血 CD4细胞相对计数 15 血清 HIV RNA定量明显增多，如 1岁儿童： 105拷贝 /ml， 1岁婴儿： 106拷贝 /ml； n 可能指征： 中度免疫抑制：外周血 CD4细胞相 对计数 25%； 血清 HIV RNA量中度增多， 如 15,000拷贝 /ml； HIV感染母亲所生新生 儿检出 HIV RNA/DNA血症 常用抗 HIV药物 (分为三类 ) n 非核苷酸逆转录酶抑制剂（ NNRTI）； n 蛋白酶抑制剂（ PI）； n 核苷酸逆转录酶抑制剂（ NRTI） 推荐的联合治疗方案 n “鸡尾酒 ”疗法（三联疗法）： 2种 NRTI+1种 PI 适用于任何有 C类临床疾病患儿。 n 3种 NRTI或 2种 NRTI+1种 NNRTI 适用于有 B类临床疾病， CD4细胞 15%或临 床病情稳定但病毒量 106/ml患儿； n 难以坚持三联疗法的患儿可采用二联 NRTI治疗 ; n 不宜采用下列方案治疗： 任何单一药物疗法； d4T加 ZDV； ddC加 ddI； ddC加 d4T； ddC加 3TC。 用于儿童的抗 HIV药物 n 见 胶片 母婴传播的预防与阻断 n 抗病毒药物预防 采用抗病毒药物预防可明显减少母婴传播 率达 10倍以上，这是在抗 HIV感染斗争中 取得的最大成功 推荐预防方案 n 既往未接受过抗病毒治疗的 HIV-1感染孕妇 n ZDV三步预防方案： n 分娩前：从孕 14 34周开始至分娩前孕妇口服 ZDV ， 200mg， Tid或 300mg， Bid； n 分娩期：持续静滴 ZDV， 头 1h初始剂量 2mg/（ kg.h）， 以后 1mg/（ kg.h） 至胎儿娩出； n 分娩后：新生儿在生后 8h 12h开始至满 6周龄期间 需使用 ZDV。 足月儿 po:2mg/kg,q6h; iv:1.5mg/kg,q6h; 早产儿 po:2mg/kg,q12h;iv:1.5mg/kg,q12h; n 出生时孕周 30周者满 2周龄时增加用药 至 q8h; n 孕周 30周者延至 4周龄时增加用药到 q8h; n 若孕妇经临床、免疫或病毒学评估需要接 受治疗或者其血 HIV-1 RNA 1000 copies/mL者可在孕 10 12周后加用其他 抗 HIV药 本次妊娠期接受过抗病毒治疗的 HIV感染孕妇 n 若 HIV-1感染妇女在孕早期后确认怀孕并接受抗 病毒治疗者，应继续治疗， ZDV应作为孕早期后 抗病毒疗法的药物之一 ; n 若孕妇在治疗后才知道妊娠处于孕早期，应忠告 病人治疗的好处和在此期抗病毒药物治疗的潜在 危险，并应考虑继续用药；如果治疗不能继续， 应同时停用所有药物，孕早期后再同时使用，以 避免发生耐药性 ; n 无论产前采取何种预防方案，在分娩期（孕妇） 和分娩后（新生儿）都应使用 ZDV预防 既往未接受过抗病毒治疗的 HIV -1感染产妇 n 单用 ZDV： 母亲分娩期静滴 ZDV， 新生儿 使用 ZDV 6周，用法同上 ; n ZDV/3TC联用：母亲分娩发作时开始口 服 ZDV 600mg和 3TC（ lamivudine） 150mg， 而后， ZDV 300mg， q3h和 3TC 150mg， q12h维持口服至分娩结束 ；新生儿口服 ZDV 4mg， q12h和 3TC 2mg， q12h， 共 7天 ; n 单用聂菲拉平（ navirapine， NVP）： 母 亲分娩发作时口服单剂 NVP 200mg； 新 生儿生后 48h 72h时口服单剂 NVP（ 2mg/kg）。 如果母亲服药至分娩的间期 不足 1h， 则新生儿出生后尽快口服 NVP（ 2mg/kg）， 并在 48h 72h时再服一次 ，剂量同前 ; nZDV/NVP联用：母亲分娩期静滴 ZDV， 另 在分娩发作时口服单剂 NVP200mg； 新生儿 生后口服 ZDV 2mg/kg， q6h， 共 6周，并 在生后 48h 72h时加服单 NVP(2mg/kg) ， 若母亲服药至分娩的间期不足 1h， 处理方 法同单用 NVP时 ; n 母亲产后应立即接受评估如 CD4+细胞计数 和血 HIV-1基因定量检测，以便决定是否需 要抗病毒治疗 既往未接受过抗病毒治疗的 HIV 感染产妇 n 母亲分娩期单剂 navirapine（ NVP）