医学课件乙肝

科学护肝 你我同 行 通过本次讲座，您将会了解 n 什么是乙肝 n 乙肝的抗病毒治疗 n 乙肝治疗的药物选择 n 耐药的风险 n 如何预防耐药的发生？ 什么是乙肝？ 什么是乙型肝炎？ 乙肝（乙型肝炎） 是由乙型肝炎病毒（ HBV）侵袭肝脏而引起的一种 传染性疾病。 在中国， 乙肝为十大传染病 “之首 ” 感染乙肝病毒后， 通常会有哪些表现？ 严重症状 严重的恶心、 呕吐、黄疸、 腹胀 无任何症状 轻微症状 发烧，乏力 关节、肌肉疼痛 厌食、轻微的恶心 和呕吐 急性感染后超过 6个月， HBV仍未被清除，转 变为 慢性乙肝 。 慢性乙肝的特点为： 一般没有明显症状 HBV仍在不断复制 肝脏仍在不断受损 什么是慢性乙肝？ 乙肝是一种危险性很高的疾病 n 慢性乙肝治疗不及时，可发展为肝硬化和肝癌 肝炎 肝硬化 肝癌 失代偿肝硬 化（死亡） 肝癌死亡35万人 /年 HBV DNA越高， 肝硬化和肝癌的发生率就越高 慢性乙肝 乙肝的抗病毒治疗 各国指南慢性乙肝的治疗目标 美国治疗规范 清除或显著抑制 HBV病毒复制 以防止肝脏疾病进展至肝硬化进而导致肝衰竭 或 HCC，并最终导致死亡或需肝移植 AASLD 2007 指南 达到 HBV复制的长期抑制 及肝脏疾病的缓解。 最终的目标为防止肝硬化、肝衰竭及 HCC的发生 Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539. Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962. 中国乙肝防止指南 中国 2005 指南 最大限度地长期抑制或消除 HBV， 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展， 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生， 从而改善生活质量和延长存活时间。 国内外的权威指南一致认为： F 需持续抑制 HBV DNA的复制从而 防止肝病进展至肝硬化 防止肝衰竭和 HCC 防止肝病相关的肝移植和死亡 F 慢性乙肝需长期抗病毒治疗 乙肝治疗的药物选择？ 治疗慢性乙肝， 主要有两大类抗病毒药物 干扰素 核苷类药物 干扰素治疗有哪些优点和缺点？ 干扰素是通过调节机体免疫力达到治疗目的。 优点： 疗程固定 缺点： 为注射制剂，使用不方便 副作用较大，禁忌症较多 耐受率低 核苷类药物治疗有哪些优点和缺点？ 核苷类药物直接抑制病毒复制 优点： 能够直接抑制 HBV复制 为口服制剂，使用方便 安全性较好 缺点： 有耐药性 疗程不确定 核苷类药物的分类及其耐药特点 根据化学结构 n L-核苷类似物： 如拉米夫定、替比夫定等 耐药发生率 高 n 无环碳磷酸盐化合物： 如阿德福韦 耐药发生率 较低 n 脱氧鸟苷类似物： 如恩替卡韦 耐药发生率 极低 核苷类似物耐药数据的比较 对 阿德福 韦 的基因型耐 药 率 3 HBeAg(-) 患者患者 0 3 11 18 29 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 Year of treatment 耐药发生累积可能性 (%) 对 拉米夫定的基因型耐 药 率 2 HBeAg(+) 患者患者 23 46 55 71 65 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 耐药发生率 (%) Year of treatment 1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91). HBeAg(+)和和 (-) 患者患者 博路定的基因型耐 药 率 1 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 Year of treatment 耐药发生累积可能性 (%) 1% 1% 1% 50 20 40 60 80 100 Year of treatment 耐药累积发生率 (%) HBeAg(+) HBeAg(-) 替比夫定由于基因型耐 药 而 导 致的病毒反 弹 率 4,5 4 22 3 9 1 2 3 4 5 1% 什么是乙肝病毒耐药？ n 乙肝病毒耐药 是由于乙肝在抗病毒治疗过程中乙肝病毒（ HBV）的结构 发生了 改变 ， 原本对它有效的药物 失去了作用 ，从而导致药物的治疗效 果下降，疾病反弹。 n 乙肝病毒是以遗传物质乙肝病毒 DNA为基础不断进行复制、 繁衍的。 影响耐药发生的主要因素有哪些？ 因素一： l 对 病毒的 抑制能力 - 血液中的病毒水平越低（或病毒复制越不活跃）， 发生耐药变异的几率越低。 病毒的水平越低，耐药发生的几率越低 0 -8 -6 -4 -2 HBV DNA (log 10 拷 贝 /毫升 ) 恩替卡 韦 替比夫定 拉米夫定 阿德福 韦 -6.9 -5.4-6.5 -3.6 不同药物抑制病毒的能力比较 (1) TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10 (2) Lai CL et al. Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182 (3) Marcellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-16 强 弱 因素二： l 病毒变异需要突破的屏障 - 病毒发生耐药，需要突破药物的 基因屏障，这些基 因屏障就象是阻止病毒变异后攻城掠地的防御工事 。不同的药物基因屏障高低不同。 基因屏障高的药物，耐药发生率低 - 低耐药屏障的药物 - 拉米夫定、阿德福韦、替比夫定 等药物，由于药物中只有 1道抵抗病 毒变异的屏障 ，因此，病毒容易突破屏障， 耐药容易发生 。 - 高耐药屏障的药物 - 而 恩替卡韦 由于药物中有 3道抵抗病毒变异的屏障 ，病毒难以突破这 3 道屏障的重重保护， 耐药发生的机率极低 。 耐药基因屏障越高，耐药发生的几率越低 因素三： l 用药的依从性（用药习惯及治疗态度） 病毒耐药的发生跟患者的用药习惯及治疗态度有很大的关系： - 一些患者在服药时见好就收、吃吃停停，病毒没有彻底被抑制，更 容易发生变异，从而助长了耐药的发生。 - 一些患者在发生耐药后，就对治疗失去信心，不再进行治疗，失去 对疾病的控制，产生严重后果。 耐药的风险 n 药物失效病情恶化 n 产生多种药物耐药， 给以后的治疗带来困难 n 治疗费用大大增加 n 耐药后的治疗困境 耐药会导致哪些严重后果？ 使用拉米夫定（替比夫定）等高耐药的药物治疗发生耐药后， 将出现严重的后果： 耐药发生后，原本有效的药物对病毒的 抑制作用消失： 导致 HBV DNA水平再次升高，病毒复制卷土重来 ALT水平等指标再次升高 肝脏损伤加重，病情恶化，使发展为肝硬化、肝癌 等严重并发症的风险大大增加 肝移植失败风险加大 药物失效病情恶化 产生对多种药物耐药，给以后的治疗带 来困难 耐药变异发生后，不但以前使用的药物会失去作 用，还会使以后使用的其他药物疗效下降，产生 对多种药物的耐药。 换药 再耐药 耐药 再换药 耐药发生后 限制了后续治疗的选择， 进行换药或加药治疗产生的多种药物耐 药，将使患者陷入耐药、换药、再耐药的迷途困境， 治疗之路越走越窄 一旦耐药变异发生，原先有效的药物失效 ，换用或加用其它药物进行治疗时，往往 需要加大使用剂量，将使治疗的成本大大 增加 治疗费用增加 耐药发生后的治疗困境 n可以考虑的治疗策略： 停止现有治疗 继续现有治疗 加用另一种抗病毒药物 改用另一种抗病毒药物 ? n还需要考虑药物的交叉耐药 Fung SK 9:10131026 Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693 拉米夫定 (或 LdT)耐药后临床治疗选择 耐药后的援救治疗 n 改用恩替卡韦 药量加大，疗效不如初治好 费用高，是初治的 2倍 n 继续使用拉米夫定 (或 LdT)再加上阿徳福韦 费用高，疗效弱 多重耐药 n 改用恩替卡韦加阿徳福韦 ? 费用高 如何预防耐药的发生？ 预防耐药 n 避免不必要的治疗 n 重视初治， 初始治疗选用 强效 且 低耐药 的 药物 n 用药监测 n 早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗 n 提高用药的依从性 2 耐药发生率 最 低 1 抗病毒能力 最 强 肝病领域最具权威的国际性学术组织之一美国肝 脏病学会 (AASLD)，于 2007年公布的最新全球性 “ 乙肝防治指南 ” 明确指出： 首选的核苷类药物应满足下面两个条件 预防耐药 第一步选药很重要 Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539 对于乙肝治疗耐药的预防，养成良好的用药习惯十分重