华法林抗凝治疗中国专家共识PPT精品医学课件

2013华法林抗凝治疗中国 专家共识 华法林是长期抗凝治疗的最常用药物，非瓣膜病心房颤 动研究荟萃分析显示，华法林可使卒中的相对危险度降低 64，全因死亡率显著降低 26。 但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不 超过 10。导致华法林在临床中治疗率较低更重要的原因 是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗 凝作用的重要性认识不足。 简介 华法林治疗如同走钢丝，需在出 血风险和抗栓获益中维持平衡 掌握两个重要的量表： 一、 CHADS2（ CardiacFailure， Hypertension， Age， Diabetes， Stroke）非瓣 膜性房颤卒中风险评分表 二、 HAS-BLED出血风险评分 凝血因子 、 、 、 需经过 羧化 后才能具有生物活性 ，而这一过程需要维 生素 K参与。华法林 是一种双香豆素衍生 物，通过抑制维生素 K及其 2,3环氧化物 （维生素 K环氧化物 ）的相互转化而发挥 抗凝作用 作用机制 华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素 C和 S的 羧化作用而具 促凝血 作用。但在多数情况 下，其 抗凝的作用占优势 香豆素类药物还可以干扰骨蛋白合成，可 能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常 。 作用机制 胃肠道吸收快，生物利用度高，口服 90分钟后血药浓度达 峰值。 半衰期 36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要 是白蛋白），在肝脏中储积。 华法林几乎完全通过 肝脏 代谢清除，代谢产物 具有微弱的 抗凝作用 。主要通过 肾脏 排泄， 只有极少量以原形从尿排 出 ，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 华法林的量效关系受 遗传和环境 因素影响。 药代动力学 影响药效的因素 -遗传因素 达到同一 INR水平，白种人和中国人对华法林的 耐受剂量明显不同。主要遗传因素包括： （ 1）华法林相关的药物 基因多态性 。 导致对华 法林的 需求量减少 。肝脏酶遗传多态性与低剂量 时高出血并发症有关。 （ 2）华法林的 先天性抵抗 ，先天性华法林抵抗 的病人需要高出平均 5-20倍的剂量才能达到抗凝 疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有 关。 （ 3）凝血因子的基因突变。 影响药效的因素 -药物的相互 影响（一） 保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶 ，均可明显 增强 华法林对 PT的作用。 西咪替丁和奥美拉唑抑制 R-华法林异构体 的清除， 轻度增强 华法林对 PT的作用。 胺碘酮是 R和 S两种华法林异构体代谢清除 的强抑制剂，可以 增强 华法林的抗凝作用 。 影响药效的因素 -药物的相互 影响（一） 阿司匹林、非甾体抗炎药、和高剂量盘尼 西林 ，能抑制血小板功能， 增加 华法林相 关性出血。 巴比妥、利福平、卡马西平 可 抑制 其抗凝 作用。 长期饮酒 可增加华法林清除，但是 饮用大量葡萄酒却几乎对患者的 PT不产生 影响。 影响药效的因素 -饮食 饮食中摄入的维生素是长期服用华法林患者的 主要影响因素之一，维生素 K主要来自 植物 中的 叶绿醌， 抵消华法林的抗凝作用 。应建议患者保 持较为稳定的维生素摄入。 富含维生素的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、 鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每 100g干燥蔬菜中 维生素 K含量为：菠菜 4.4mg，白菜 3.2mg，菜花 3.0mg，豌豆 2.8mg，胡萝卜 0.8mg，番茄 0.6mg ，土豆 0.16mg，猪肝 0.8mg，蛋 0.8mg。 影响药效的因素 -疾病状态 腹泻或呕吐可影响药物吸收。 发热和甲状腺功能亢进时华法林作用 增强 。 最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全 时华法林的剂量需求也会降低。 抗凝监测 华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比 值（ INR）， INR是不同实验室测定的 PT 经过 ISI校正后计算得到的。因此， 不同 实验室测定的 INR可以比较 。 口服抗凝治疗策略 -抗凝强度 华法林最佳的抗凝强度为 INR2.0-3.0，此 时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议 低强度 INR1.5但患者需要及早手术，可予患者口服 小剂量（ 1-2mg）维生素 K，使 INR尽快恢复正常 。 术后，根据手术出血的情况，在术后 12-24小时 重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可 延迟到术后 48-72小时再重新开始抗凝治疗，并 重新开始华法林治疗。 华法林的临床应用 稳定性 冠心病 口服华法林的患者合并稳定型心绞痛、颈 动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时， 单独应用华法林进行二级预防至少与阿司 匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法 林治疗。 华法林的临床应用 急性冠脉综合 征（ ACS）或冠状动脉支架植入术后 具有华法林适应证的患者发生 ACS或接受 PCI术 后，常常需要 三联抗栓 治疗，即华法林联合氯吡 格雷及阿司匹林。 现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比， 短期（如 4周）加用华法林并不会显著 增加出血事件风险 ，具有可接受的获益 /风险比 ，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证 。 对所有患者首先进行出血危险的评估，并尽量选 择裸金属支架。 当华法林与氯吡格雷和或阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将 INR调控在 2.0-2.5之间 。 华法林的临床应用 急性冠脉综合 征（ ACS）或冠状动脉支架植入术后 择期 PCI术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期 （ 4周）进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进 行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克 莫司洗脱支架应治疗 3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少 6个月） ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗（华法林、阿 司匹林和氯吡格雷）。若患者出血风险高且置入裸金属支 架，三联抗栓治疗 4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞 风险较高，三联抗栓治疗 6个月； 此后，应用华法林与氯吡格雷（ 75mg， qd）或阿司匹林 （ 75-100mg,qd）治疗至 1年，必要时可联用质子泵抑制 剂或 H2受体拮抗剂。 1年后若患者冠心病病情稳定，单独 使用华法林抗凝治疗。 华法林的临床应用 妊娠期间 抗凝 华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初 3个月华法林相对禁忌。而肝 素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择，但是费用 较高。 妊娠期间有三种治疗选择 ： 1 妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素； 2 妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或 低分子肝素； 3 妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直 至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。 分娩前 12小时停用肝素和低分子肝素，分娩后与 华法林重叠使用 4-5天，华法林对哺乳婴儿没有 抗凝作用。 华法林的临床应用 妊娠期间 抗凝 瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初 3 个月和后 3个月分别给予肝素抗凝，中间 3个月可给予华 法林，此时 INR应该控制在 2.0-2.5，以减少对胚胎的影 响。 欧洲指南认为妊娠期间华法林的剂量如果不超过 5mg/天 ，发生胚胎病的风险很低，可以应用华法林直至孕 36周 。 ACCP9指南建议只有妊娠患者的血栓风险极高时全程给 予华法林抗凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的华法林用量较大，也可考虑在孕第 6-12周时给 予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应该每周监 测。 妊娠期间 VTE的预防和治疗应该给予 LMWH，但是分娩 后可以给予华法林。 华法林的临床应用 癌症患者 癌症患者发生 VTE的危险比非肿瘤患者增加 6倍，癌症患者发生 VTE 的危险因素包括：静脉血栓病史、不活动、激素治疗、血管生长抑制 剂治疗等。 住院的癌症患者，根据疾病和手术的危险来决策是否需要预防性的抗 凝治疗，一般给予低分子肝素或普通肝素。 非住院的癌症患者，如果没有 VTE的危险因素，无需常规给予预防性 的抗凝治疗包括华法林。 实体肿瘤伴有 VTE危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量 的 LMWH 或肝素。 中心静脉置管的患者也不建议常规给予抗凝 癌症患者发生 VTE后，首选 LMWH治疗，如不能使用 LMWH，应该 给予华法林治疗。治疗时间至少 3个月，如果出血危险不高，应该更 长期治疗。 华法林的临床应用 出血性脑卒中 后的治疗 如果患者有 原发性颅内出血病史 通常不建议长期 应用抗栓治疗来预防缺血性卒中， 原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀 粉样变性导致的出血，也包括服用抗血小板药物 和服用治疗强度范围内的抗凝药物时发生的出血 。 不包括那些存在颅内血管畸形或肿瘤的患者， 也不包括抗凝治疗 过量 导致出血的患者 。 某些患者如果颅内出血危险较低（如深部出血） 而血栓的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤 CHADS2大于 4分的患者，仍然可考虑抗凝治疗 。此时，应该严密监测，尽量降低出血风险。 华法林的临床应用 冠状动脉介入 和器具植入术的围术期 在接受冠脉介入治疗的患者中，大约有 5- 10长期服用华法林。 目前，国外指南对于长期服用华法林患者 在介入操作术和起搏器植入术围术期建议 与外科手术相似：术前 5天停药，随后根据 患者血栓的风险采取相应的 “桥接 ”治疗。 欧洲调查显示，不同地域和不同医院采取 的围术期处理策略差异很大，约 60的医 生采取桥接治疗。 华法林的临床应用 冠状动脉介入 和器具植入术的围术期 近年来研究发现，不停用治疗强度的华法 林，而直接进行冠脉造影或 PCI是安全的， 但是缺乏大规模的 RCT研究。 同样，对于植入起搏器的患者，研究显示 也可以不停用华法林，继续服用华法林患 者的不良事件发生率较低。 华法林的未来 由于华法林用药监测不方便，卒中预防中大量临床证据显 示