如何降低乙肝治疗失败风险医学文档

沈阳市传染病院魏倪,如何降低乙肝治疗失败风险耐药的危害和治疗策略探讨,讨论内容,耐药的基本概念 抗病毒治疗中耐药产生的原因 抗病毒药物耐药的临床危害 如何有效地控制耐药发生? 是预防耐药还是治疗耐药? 强效和耐药基因屏障-避免耐药的成功方法,抗病毒耐药的定义,时间,HBV DNA (log10 拷贝/毫升),ALT (IU/L),抗病毒药物治疗,基因型耐药,病毒学突破,病毒学反弹,2,4,6,8,ULN,生化学突破,肝炎发作,Lok, et al. Hepatology. 2007; 45(2): 507-539,各核苷类药物耐药发生率,1、Colonno RJ, et al.2007 EASL poster. 2、Hadziyannis S et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 754A (Abstract LB14). 3、Lee Y-S et al. hepatology 2005；42 (4 suppl 1): 578A(Abstract 972). 4、Lee CH et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 593A-594A. 5、Lok AS et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 232A (Abstract). 6、Fung SK et al. J Hepatol 2006; 44: 283-290,各核苷类药物治疗核苷初治患者基因型耐药发生率,1,2,3,4,5,20,38,49,66,69,5,22,3,9,42,0,3,11,18,29,1,1,1,1,0,10,20,30,40,50,60,70,耐药发生率（%）,治疗时间（年）,ETV,ADV HBeAg-,ADV HBeAg+,LdT HBeAg-,LdT HBeAg+,LAM,抗病毒治疗为何会出现耐药突变?,HBV复制速度极高,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693Locarnini S. J Hepatology 2003; 39:S124S132 Nowak MA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:43984402,每天产生1012-13 (1千亿个) 病毒颗粒,每复制1万个碱基就会产生1个错误,HBV聚合酶保真度低，缺乏校对机制,+,每天所有单个碱基都可能发生突变耐药变异株在抗病毒治疗前就可能存在,病毒耐药变异株如何成为优势株?,Antiviral Therapy,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,R,R,R,R,R,R,适者生存：在抗病毒过程中具有生存优势的病毒被选择出来。,病毒耐药的临床后果,病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果病毒反弹, 血清转氨酶升高, HBeAg血清转换率降低肝脏病理进展肝硬化病人出现肝功能失代偿，甚至死亡肝移植后肝炎复发率增高公共卫生危害耐药病毒株的传播免疫逃逸？,Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 567,阿德福韦耐药可导致治疗过程中病毒反弹,8名患者相继产生阿德福韦耐药突变病毒：,Fung et al. J Hepatol 2005; 43: 93743,拉米夫定耐药后出现肝炎发作,回顾性分析安全性资料 (n=998)随耐药时间延长肝炎发作 (ALT 3x ULN)增加 (P=.001)在耐药组肝炎发作更多 (P.05)耐药发生4年时肝功能失代偿及肝病相关的严重不良事件增加7/8发生肝功能失代偿， 基线时均为肝硬化,Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722.,长期抗病毒治疗耐药的发生会减少肝硬化患者的生存时间,Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9,趋势检验 P=0.001,无疾病生存率,维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者,N=59,持续病毒抑制,YMDD突变,没有抑制病毒,时间（月）,根据对拉米夫定治疗的应答看累计事件发生率和生存期的关系(P=0.001通过log rank test),主要的耐药变异位点,拉米夫定耐药 rtL180M rtM204V/I rtQ215S替比夫定耐药 rtM204I 阿德福韦耐药rtV84MrtA181T/V rtV214A rtQ215S rtN236T替诺福韦耐药 rtA194T/rtV214A/rtQ215S 恩替卡韦耐药* rtS184G rtS202IrtM250V,* 在拉米夫定耐药变异基础上,Allen MI, et al. Hepatology. 1998;27:1670-1677. Qi X, et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):20-21. Tenney D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-3507. Telbivudine product insert. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Schildgen O, et al. N Engl J Med. 2006;354:1807-1812.,抗病毒药物相关突变,主要耐药位点重要的位点B-domain180C-domain202181204184D-domain236E-domain250,Total 7 180 181 184 202 204 236 250,拉米夫定单药治疗:复杂及高耐药特性,如何有效的控制耐药发生?,药物耐药变异的监测,血清HBV DNA是目前最合适的方法应用敏感PCR方法检测HBV DNA耐药性检测拉米夫定治疗应每3-6个月监测阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后，应每6个月监测根据病情状态确定检测频率对进展性肝病，应更经常监测 (每3个月),1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9:679-693.2. Keeffe, EB,Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,0,6,12,18,24,30,36,月,42,ALT (U/L),HBV DNA log 拷贝/mL,M,M,V,M,M/V,V,L,M,V,L/M,M,V,M,M/V,V,L,M,V,M,V,V,180,204,207,M,V,V,拉米夫定,8,7,6,5,4,3,600,500,200,150,100,50,0,3. 血清转氨酶升高,肝脏疾病恶化,Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088; Zoulim Antivir Chem Chemother 2001;12: 131-142; Yuen et al Hepatology 2001; 34:784-791; Locarnini et al Antiviral Therapy 2004;9:679-693,耐药发生的过程（拉米夫定）,抗病毒治疗持续时间,野生型病毒,耐药病毒,Amplicor HBV监测 V2.0,Roche Amplicor HBV Monitor product information (),HBV DNA的最低检测极限 log10 拷贝/ml,检测方法的敏感度决定检测出病毒反弹的时间用Roche Amplicor检测监测耐药,有效控制耐药:是预防耐药还是治疗耐药?,治疗耐药：如何处理耐药,Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 4. Gish et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):127. Liaw et al. N Engl J Med. 2004; 351:1521-1531. 5. Peters et al. Gastroenterology. 2004;126: 91-101. Delaney et al. AAC. 2001;12:1-35. 6. Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15. 7. Chin et al. AAC. 2001; 45: 2495-2501.,对有些病人，不治疗可能更好?疾病再活动或恶化的风险其它耐药变异的出现,继续目前药物,换用另一种药物,加用另一种药物,可能对变异株效果优于野毒株交叉耐药的风险,换药过程中ALT一过性升高风险交叉耐药的风险,拉米夫定耐药患者后续治疗基因型耐药的发生率明显增加,Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); Lee Y-S, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):578A (Abstract 972); Lee CH, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):593A594A (Abstract 1009); Fung SK, et al. J Hepatol 2006; 44:283290; and Colonno R, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):573A574A (Abstract 962),耐药置换发生率 (%),疗程 （年）,阿德福韦,恩替卡韦,阿德福韦,阿德福韦,联合治疗可导致多重耐药的发生,Villet et al Gastroenterology 2006,1,00E+02,1,00E+03,1,00E+04,1,00E+05,1,00E+06,1,00E+07,1,00E+08,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,治疗天数,HBV DNA (Meq/ml),拉米夫定,肝移植,阿德福韦,替诺福韦,V173L+L180M+A181V+N236T,L180M+M204V,抗病毒药物耐药后的补救治疗,Adapted from Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004;9:679-693.,*Limited in vitro data.,Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.Lok, et al. Hepatology. 2007; 45(2): 507-539,拉米夫定耐药加阿德福韦 换恩替卡韦 (有发生恩替卡韦耐药的危险性)阿德福韦耐药*加拉米夫定换恩替卡韦或加恩替卡韦恩替卡韦耐药*加或换阿德福韦或替诺福韦替比夫定耐药*加阿德福韦或替诺福韦换恩替卡韦(有发生恩替卡韦耐药的危险性)多重耐药:?,预防耐药,防止抗病毒药物耐药的方法,避免不必要的治疗初次治疗选用最强效及耐药率最低的抗病毒药物快速持续抑制病毒载量至不可测水平最大耐药基因屏障其他提高患者依从性如早期应答不理想则换药避免单药序贯治疗,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693 Richman DD. Antivir Res 1996; 29:3133A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update; Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962 Lok Hepatology 45(2): 507-539,病毒载量至不可测可减少耐药发生的可能,抗HBV病毒药物耐药性的预防,“预防胜于治疗是医学的基本原则,合理应用核苷类似物治疗慢性乙肝是防止耐药性的最有效的措施.如有可能要选择抗病毒活性最强，基因型耐药发生最低的药物”,-Anna SF LOK,乙肝病毒耐药性临床须知，肝脏，2007年2月12卷第1期，43-44,Dr.Locarnini在2007APASL报告中说到“The first chance is the BEST chance for NO RESISRANCE”,强效和高耐药基因屏障避免耐药的成功方法,耐药数据小结,对阿德福韦的基因型耐药率3,HBeAg(-) 患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,Year of treatment,耐药发生累积可能性(%),对拉米夫定的基因型耐药率2,HBeAg(+) 患者,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药发生率 (%),Year of treatment,1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91).,HBeAg(+)和 (-) 患者,博路定的基因型耐药率1,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,Year of treatment,耐药发生累积可能性(%),1%,1%,1%,5,0,20,40,60,80,100,Year of treatment,HBeAg(+),HBeAg(-),替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,5,4,22,3,9,1,2,3,4,5,70-倍) 需要3个置换 拉米夫定治疗既选择出拉米夫定耐药突变也可选择出恩替卡韦耐药突变恩替卡韦和阿德福韦无交叉耐药,ETVrT184, S202 or M250,+,LVDrM204V,LVDrL180M,+,ETV治疗4年:基因型耐药率和病毒学突破,核苷初治患者,Percent,100,80,60,40,20,0,Yr 1(n=663),Yr 2(n=278),Yr 3(n=149),Yr 4(n=120),ETVr = LVDr (M204V & L180M) + T184, S202 和/或 M250 置换,ETVr + 病毒学突破 (从最低点上升1 log),Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981,预防耐药的主要因素,“效能” 病毒复制被抑制到一定程度使新的突变无法产生,预防耐药的主要因素,“效能” 病毒复制被抑制至一定程度使新的突变无法产生“基因屏障”,低药动学屏障,血药浓度,药物动力学 治疗浓度,时间 (hr),需要抑制病毒所需的药物浓度,Cmin,预防耐药的主要因素,“效能” 病毒复制被抑制至一定程度使新的突变无法产生“基因屏障”,HBV RT 区耐药置换,YMDD,F,C,E,D,B,A,G,Das J Virol 2001; Stuyver Hepatol 2001; Bartholomeusz Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004,预防耐药的主要因素,“效能” 病毒复制被抑制至一定程度使新的突变无法产生“基因屏障”,病毒生存率的影响,置换对病毒生存率的影响,耐药置换经常会使病毒复制率降低,Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-07,野生型,LVDr 病毒 (V173L, L180M, M204V),ETVr 病毒 (I169T, V173L, L180M, M204V, M250V,总 结,抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大临床难题HBV耐药可能会带来严重的临床危害要