维生素C注射液的处方考察与制备

1、实验六 维生素C注射液的处方考察与制备一、实验目的 1、通过维生素C注射液处方稳定性考察，熟悉注射剂处方设计的一般思路。 2、掌握延缓药物氧化分解的基本方法。 3、掌握注射剂(小针)的生产工艺流程和操作要点。二、实验指导 注射剂的处方设计应根据剂型特点、主药的理化性质及临床使用要求，从制剂的稳定性(物理、化学及生物学稳定性)、安全性(毒副作用)和有效性(速效、长效等)三个主要方面综合考虑，统筹兼顾，分清主、次因素，用科学方法进行原、辅料(品种、用量)的选择，还要考虑生产条件和成本等问题。 本实验通过对维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素的考察，确定并设计处方，再按拟定的处方进行制备。初步掌握

2、注射剂(小针)的研制和生产过程。 维生素C(抗坏血酸)的干燥固体较稳定，但在潮湿状态或溶液中，则很快变色，含量下降。这是由于维生素C的分子结构中，在羰基毗邻的位置上有二个烯醇基，很容易被氧化生成黄色的双酮化合物，再迅速水解、氧化，生成一系列有色的无效物质。其反应如下。因此，维生素C注射液的处方设计应重点考虑如何延缓药物的氧化分解，以提高制剂的稳定性。维生素C的氧化过程常会受到溶液的pH值、空气中的氧、重金属离子和加热时间(如加热溶解与灭菌时间)等因素的影响。通常延缓药物氧化分解可采用下列措施： (1)除氧 溶液中的氧和安瓿空间的残余氧对药物稳定性影响很大，应设法排除。在维生素C注射液生产过程中

3、，应尽量减少药物与空气接触，可在配液和灌封时通入惰性气体。配液前，注射用水应通入二氧化碳(或氮气)去除溶剂中溶解的氧。二氧化碳在水中的溶解度大于氮气，采用二氧化碳驱除维生素C溶液中的氧，其效果优于氮气。但应注意二氧化碳可使溶液的pH下降，呈酸性，也可能与某些药物发生反应，影响其稳定性。由于氮气的化学性质稳定，故驱除安瓿空间的氧，用氮气较好。 (2)加抗氧剂 常用于偏酸性水溶液的抗氧剂有焦亚硫酸钠(Na2S2O5)、亚硫酸氢钠(NaHSO3)、亚硫酸钠(Na2SO3)等，用量一般为1.02.O gL。盐酸半胱氨酸有时也用作抗氧剂，用量约5.0 gL。 (3)调节pH pH影响药物的稳定性，一般调

4、节溶液的pH，除增加药物的稳定性外，还要兼顾到药物的溶解度及刺激性。一般认为，将维生素C注射液的pH用碳酸氢钠调节至5.56.0时较稳定，也有文献报道pH为6.5时分解速度常数最小。中国药典规定其pH应为5.07.O。 (4)加金属离子螯合剂 微量的重金属离子如Fe2+、Cu2+等对维生素C在水中的氧化分解有显著的催化作用，故维生素C注射液中可加入依地酸二钠或依地酸钙钠螯合溶液中的金属离子，以增加稳定性。 根据上述原则，对于维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素主要考察下列几方面：加热时间的影响；溶液pH对维生素C氧化的影响，并求出最稳定pH(pHm)；含氧量的影响，以及在通入CO2和加抗氧剂

5、后的抗氧化效果；重金属离子的影响以及加入螯合剂的效果。 注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。 三、仪器与材料 仪器：721型可见分光光度计，pH计，灌注器，水浴，电炉，G4玻璃漏斗，安瓿(2 m1)，熔封机，量瓶等。 材料：维生素C，无水碳酸钠，注射用水，氮气(钢瓶)，亚硫酸氢钠，硫酸铁，硫酸铜，依地酸二钠，浓硫酸，高锰酸钾、蒸馏水等。四、实验内容 (一)处方稳定性影响因素的考察 1加热时间的影响 取注射用水80 ml，加入维生素C 12.5 g，分次加入无水碳酸钠5 g，边加边搅拌使完全溶解，补加注射用水至100 ml，测定pH值应为5.86.2(如未达要

6、求可再加碳酸钠调节)，用G4玻璃漏斗过滤23次使澄明，取溶液10m1容器保存，其余均灌封于2 ml处理过的安瓿中。将安瓿放人沸水中煮沸，按表1所示，间隔一定时间取出5支安瓿，放入冷水中冷却后，将每次取出的5支安瓿内的样液于小烧杯中混合均匀，以蒸馏水作空白，用721型可见分光光度计，在420nm波长处测定各样液的透光率，按下式计算透光率比，将结果记录于表1中。透光率比()=表1 加热时间对维生素C溶液稳定性的影响煮沸时间/min透光率/%透光率比/%加热前加热后0153060 2、含氧量的影响 用注射用水及通CO2气体饱和5 min的注射用水，按工艺分别配成125 gL的A、B两种维生素C溶液各

7、50 ml，分别测定透光率。然后将A、B溶液分别分成两份，按表2的附加条件进行操作。溶液分别灌封于2 ml安瓿中，并作标记。然后置沸水中煮沸40 min，取出后放入冷水中冷却。每类各取5支安瓿中的样液分别于小烧杯中混合均匀，同1法测定透光率，计算透光率比，并将结果填于表2中。 表2 含氧量和抗氧剂对维生素C溶液稳定性的影响样品编号附加条件透光率/透光率比/加热前加热后A-A1加0.1gNaHSO3B-B1在CO2气流下灌封 3、重金属离子的影响 按工艺配成250 gL维生素C溶液80 ml，精密量取15 ml置25 m1量瓶中，共5份，按表3所示，加入各种试剂，用注射用水稀释至刻度，立即测定每

8、一份样液的透光率。然后将每份溶液灌封于2 m1安瓿中，作好标记，放入沸水中煮沸40 min后取出。各取5支安瓿，将安瓿内样液混匀，以蒸馏水作空白测定透光率，并计算透光率比，将结果填于表3中。表3 重金属离子对维生素C溶液稳定性的影响样品编号添加试剂加热前透光率%加热后透光率%120.002mol/LCuSO42.5mL30.002mol/LCuSO45.0mL40.002mol/LCuSO42.5mL+0.002mol/L FeSO42.5mL550g/LEDTA-2Na1.0mL+0.002mol/LCuSO42.5mL 4、pH的影响 称取维生素C 15 g，配成125 gL溶液120 m

9、l，过滤。精密量取溶液20 ml 置50 m1烧杯中，共量取6份。分别加适量碳酸氢钠粉末，调节pH为4.0、5.0、5.5、6.O、6.5、7.0(用pH计测定)，立即测定每一份样液透光率，然后将它们灌封于2 ml安瓿中，作好标记，放人沸水中煮沸40min后取出，冷却，各取5支安瓿，混匀，以蒸馏水为空白，测定透光率，计算透光率比，并将结果填于表4中。 表4 pH对维生素C溶液稳定性的影响样品编号pH加热后透光率%1234565、注意事项(1)用碳酸氢钠调节pH时,要将其分次加入,边加边搅拌,否则易产生大量气泡而使溶液溢出。(2)灌注时，勿使药液溅到安瓶颈的上端，以防熔封时出现焦头。(3)待水浴

10、沸腾时再将样品放入，并开始计算时间。(4)5支安瓶的样液应于洁净干燥的小烧杯中充分混匀，以免影响透光率的测定。(5)各重金属离子的溶液要于量瓶中配制。(6)因实验时间限制1，2，3项分别由一组同学测定，三组得出维生素C处方，设计结果。(二)维生素C注射液处方设计与制备1、处方和工艺流程的拟定(1)学生根据实验(一)中各因素的考察结论,拟定维生素C注射液的处方。 处 方 用 量 处方分析 维生素C 25.0g 主药 注射用水 加至200mL 溶剂(2)学生根据主药，辅料的性质，自己拟定工艺流程。(3)由实验指导老师对学生拟定的处方，工艺流程进行审定。2、注射剂的制备(1)备料：按经过老师审定的处

11、方,准确称取(或量取)处方中规定的量(需另一同学核对)，填入表5中。表5 制备维生素C注射液用料单药品(或试剂)规格用量，g维生素C注射用原料25.0(2)工艺流程：按处方量取配量80%的注射用水，通入二氧化碳气体(约23min)使其饱和，先加入稳定剂Na2SO3、EDTA，搅拌溶解，混匀，后加入药物，使溶解，混匀，用NaCO3调节药液pH为5.56.0，用G4玻璃漏斗过滤，并从滤器上补加经二氧化碳饱和的注射用水至全量。在二氧化碳气流下一次性灌注于洁净，灭菌，干燥的2ml安瓿瓶中，封口。放于沸水中煮沸15min灭菌，并趁热放进冷的10.0g/L亚甲蓝水溶液中检漏，冲洗，擦干后剔除封口不严的带色

12、安瓿瓶。3、澄明度检查：照卫生部标准澄名度检查细则和判断标准的规定检查，将有浑浊、玻璃屑、纤维、色点和焦头等情况者作废品计，计算成品率。4、pH值测定：应为5.07.0。5、操作注意：(1)配液时，注意将碳酸氢钠撒入维生素C溶液中的速度应慢，以防产生的气泡使溶液溢出，同时要不断搅拌，以免局部过碱。(2)维生素C容易氧化变质使含量下降，颜色变黄，尤其当金属离子存在时变化更快。故在处方中加入抗氧化剂并通二氧化碳，一切容器 、工具、管道不得露铁、铜等金属。(3)掌握好灭菌温度和时间，灭菌完毕立即检漏冷却，避免安瓶因受热时间延长而影响药液的稳定性，同时注意避光。(三)质量检查与评定(1)装量：按201

13、0年版药典二部附录装量项下检查方法进行，2mL安瓶检查5支，每支装量均不得少于其标示装量。(2)澄明度：按卫生部关于注射剂澄明度检查规定进行。(3)pH值测定：应为5.07.0(2010年版药典二部附录pH项下测定)(4)颜色：取本品，加水稀释成每1mL中含维生素C50mg的溶液，照分光光度法(2010年版药典二部附录测定)，在420nm的波长处测定，吸收度不得过0.06。(四)成品印字和包装每支安瓿瓶上印字应包括品名、规格、批号、字迹必须清晰、不得磨灭。标签的内容至少包括：批准文号、品号、批号、生产日期、贮存期、生产单位等。使用说明书上至少应印有药品的批准文号、药品名称、主要成分、用法、用量、药理作用、毒副反应、适应症、禁忌、注意事项、贮存条件等内容。五、实验结果(1)整理表1、表2、表3中的数据，并对结果进行讨论。(2)将表4中的数据，以透光率比的倒数为纵坐标，pH为横坐标，作图，由图中曲线求出最稳定pH(pH