垂体生长激素瘤的诊断与治疗.ppt

1、肢端肥大症的诊治进展,内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略,N ENGL J MED 2006;355:2558-73 J C I 2009;119(11):3189-3202,生 长 激 素 的 调 控,J C I 2009;119(11):3189-3202,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,生 长 激 素 异 常 分 泌,J C I 2009;119(11):3189-3202,生 长 激 素 瘤 发 生 的 分 子 机 制,J C I 2009;119(11):

2、3189-3202,生 长 激 素 瘤 发 生 的 相 关 基 因,内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略,J C I 2009;119(11):3189-3202,肢端肥大症流行病学,发病率：3/百万人年（Melmed S ，2006） 3-4/百万人年（Cook DM，2004） 患病率：60/百万 95% 为生长激素瘤,Melmed S. N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573 COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214

3、-225,肢端肥大症流行病学,延误诊断 7-10 年 诊断科室: 内科医生 40% 眼科 口腔科 妇科 风湿科 呼吸科,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大症的危害,高致病率和致死率 生长激素（GH） 过度分泌导致的代谢后果 生长激素瘤体直接压迫作用,肢端肥大症的危害,高致病率 头颅局部受压：头痛、视野缺失、颅神经麻痹 （80%） 骨骼畸形：大关节和骨关节病(70%) 心脏结构和功能变化：心律失常、高血压、瓣膜病（60%） 呼吸功能障碍：睡眠呼吸暂停综合征（50%） 肿瘤：有争议 患结肠癌风险增加2倍,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,

4、肢端肥大症的危害,高致死率 1.48 高血压 高血糖或糖尿病 心脏病 睡眠呼吸暂停 高GH（2-2.5ug/L)、大龄、长病程、高血压 死亡率高 高IGF-1死亡率高 独立预测因素： GH IGF-1,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大症临床特征,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大症诊断,显著的临床特征 生长激素异常分泌所致生化改变 病变定位,内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略,生化诊断指标,生长激素（GH） 正常人脉冲式分泌

5、，昼夜节律 0.6ng/ml 60ng/ml 肢端肥大症患者 多数显著升高 ,节律缺失 范围大 1ng/ml 100ng/ml 部分患者 GH水平低，但IGF-1水平仍高，提示肿瘤存在 术后1/3 患者最低GH1ng/ml， IGF-1水平高 GH 0.04ug/L(0.04ng/ml) 可除外肢端肥大症,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(

6、11):3189-3202 中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会,生长激素测定影响因素,生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性 年龄和营养状态的影响 生长激素测定方法的差异、缺乏统一的质控标准 重复性差 方法间差异大 推荐用重组的人生长激素作为校正的参照,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,生化诊断指标,胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 筛选肢端肥大症的敏感指标 同性别、年龄段正常人群水平做标准 绝大部分肢端肥大症患者升高，不升高者罕见 稳定、与24小时平均GH水平显著相关 GH高到一定水平（20ug/L）呈现平台 预后观察的有效指标,COOK

7、D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202,生化诊断指标,口服葡萄糖抑制GH试验(75 g OGTT) 应用40余年，诊断的金标准 口服75 g 葡萄糖 0，30，60，90，120 分钟采血 测定GH水平 判定标准：有争议 常用 GH 1ng/ml 提示肢端肥大症 需结合IGF-1水平 GH 应 0.3 ug/L(0.3ng/ml

8、), 否则漏诊25%,Melmed S.N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573 COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生化诊断指标,其他试验 TRH 兴奋GH试验 GHRH兴奋GH试验 GHRH水平测定 对异位原因有益,特异性50%,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,定位诊断,目的：了解垂体GH瘤的大小和腺瘤与邻近组织的关系 增强核磁共振(MRI): 垂体病变（2mm） 计算机断层扫描(C

9、T):肺部、腹部等异位病变 核素标记的奥曲肽扫描：异位病变 PET-CT: 转移的恶性病变,病理诊断,病理类型： 致密颗粒型 50岁成人多见、生长缓慢 稀疏颗粒型 青少年多见 生长激素和泌乳素混合细胞瘤 （25%） 嗜酸干细胞腺瘤 多激素分泌细胞腺瘤,N ENGL J MED 2006;355:2558-73 中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会,N ENGL J MED 2006; 355:2558-73,治疗目的,将血清GH 水平控制到随机GH 2.5ug/L, 口服葡萄糖负荷后血清GH1ug/L; 使血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内; 消除或者缩

10、小垂体瘤并防止其复发; 消除或减轻临床症状及并发症,特别是心脑血管、呼吸系统和代谢方面的紊乱； 尽可能地保留垂体内分泌功能，已有腺垂体功能减退的患者应做相应靶腺激素的替代治疗。,中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会,内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略,治疗方式,手术治疗 首选 经蝶窦： 经鼻、经唇 常用 开颅 少用 药物治疗 一线方案 生长抑素类似物（或生长抑素受体配体，SRL ） 生长激素受体拮抗剂 多巴胺受体激动剂 放射治疗 二线方案,手术治疗-目的,恢复正常GH分泌和

11、IGF-1水平 解除压迫，恢复受累神经功能：如视神经受压和头痛 缓解合并症，如睡眠呼吸暂停、心肌病变、高血压、关节炎 保留垂体功能，恢复肿瘤导致的垂体功能减退 预防肿瘤复发 获取组织用于病理和学术研究,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手术治疗-优势,迅速降低GH水平 可能“治愈”垂体肿瘤 对于浸润性或威胁重要器官不能缓解的肿瘤,手术可使瘤体缩小、解除压迫,为下一步放射治疗和药物治疗打下基础 可获取组织,用免疫组化、微结构分析和其他神经分子病理技术，明确病变的性质,COOK

12、 D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手术治疗-不利,麻醉的风险 可能损伤脑部重要器官和血供 视力损伤、脑脊液漏、脑膜炎 手术后垂体功能低下（3-10%）,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手术治疗-预后影响因素,肿瘤体积 非侵袭性微腺瘤 手术前GH的水平 小于45ng/ml 手术者的经验及其手术团队 经常全程实施手术者 合格的垂体外科医生的标准 曾经实施100例以

13、上垂体手术 每年实施20例以上垂体手术 手术团队包括来自内分泌、神经病理和肿瘤放疗方面的专家,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,手术治疗-适应人群,有视力丧失和复视等严重压迫症状者，需急诊手术 药物治疗效果不佳者，手术可能增加药物疗效 初始伴有气道阻塞、心肌病、严重高血压、未控制的糖尿病等不能耐受手术情况，经过药物控制病情稳定，适合手术者,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3

14、):214-225,手术治疗-技术和方法的进步,新的器械 更好视野和操控性的手术内窥镜 影像介导和定位仪器 ：高分辨率MRI 以计算机定位为基础的MRI或 CT手术前时时追踪模拟系统 术中MRI 手术方法 微创： 经唇或经鼻,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生长抑素类似物作用机制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,药物治疗生长抑素类似物,J C I 2009;119(11):3189-3202,生长抑素类似物-有效性和副作用,有效性 短效制剂（3

15、次/日 皮下注射） 最大抑制作用在2小时内，持续6小时 50-70% 患者GH和IGF-1 水平下降 41-67% 患者IGF-1 水平恢复正常 长效制剂（1次/14-28天 肌肉注射） 作用与短效相似，更稳定，顺应性提高 奥曲肽对致密颗粒型生长激素瘤效果更佳,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生长抑素类似物-有效性和副作用,葡萄糖抑制后GH 1ng/ml，IGF-1水平正常1年后随访 改善受损的心脏功能，未完全恢复 部分患者前列腺缩小 睡眠呼吸暂停改善 肢端肥大症症状改善

16、 头痛、出汗、关节痛 75% 垂体肿瘤缩小 30-50%,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,垂体术后未缓解用药 控制肿瘤首选？,生长抑素类似物-适应人群,手术禁忌或拒绝手术者 手术、放疗后有肿瘤残留，血GH、IGF-1高 术前用药，缓解代谢症状，减少手术风险 与放射治疗同时使用 并发症治疗,中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会,生长抑素类似物-有效性和副作用,不良反应 短暂的腹部部痉挛 吸收不良性腹泻 胆囊淤积或胆囊结石 价格昂贵 注射前需要 metic

17、ulous reconstitution？ 需要医师-护理团队的监护,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生长激素受体拮抗剂作用机制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,药物治疗生长激素受体拮抗剂,Prgvisomant培维索孟 阻碍了GH受体形成二聚体和信号传导 减少了IGF-1的合成 90%患者IGF-1水平恢复正常 对于肿瘤生长及合并症影响有待研究 推荐用于 手术治疗、多巴胺受体激动剂、生长抑素类似物效果不佳 生长抑素类似物不耐受 IGF-1水平

18、极度高（900ng/ml） 生长抑素类似物治疗后糖代谢紊乱加重,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,多巴胺受体激动剂作用机制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,药物治疗多巴胺受体激动剂,Cabergoline卡麦角林 35%患者IGF-1水平下降300ng/ml 合并泌乳素高分泌者效果更佳，50% IGF-1水平低于300ng/ml 半数患者肿瘤显著缩小 作用效果较生长抑素类似物和GH受体拮抗剂弱 与生长抑素类似物合用较单药好 不良反应： 胃肠道不适

19、 体位性低血压,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,国内只有溴隐亭可供,治疗药物特征比较,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治疗,垂体瘤术后常规治疗方法 常规治疗显效时间 10-20年 近年热点-立体聚焦放射治疗 伽码刀(Gamma knife) 质子束(proton beam) 直线加速器(Linear accelerator) 缺乏不同方法间比较，

20、但聚焦放射治疗较常规放疗生化缓解时间早,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治疗适应症,垂体GH瘤术后，残留瘤体组织者 与药物联用，控制GH和 IGF-1生成 注意：每6-12个月停药物，评估GH分泌（IGF-1、OGTT）及垂体功能,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治疗注意的问题,非一线治疗方法 依据残存瘤体的体积和位置 立体聚焦发射治疗不适用

21、于肿瘤距离视交叉或视神经 5mm以内者 放射治疗可能影响生育 治疗前患者知情同意,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治疗方式选择,缺乏相应的比较研究（常规Vs 立体聚焦） 立体聚焦放疗较常规分割放疗缓解早 常规分割放疗评估标准欠统一 以往GH5-10ng/ml ， 现在GH 1ng/ml IGF-1正常 15年 GH5ng/ml 77%(87例) 5年 GH2.5ng/ml 25%(28例) 6.8年 IGF-1正常 2%(38例) 伽码刀(Gamma knife) 2

22、年 IGF-1正常 45%(31例) 3.5年 IGF-1正常 42%(26例) 2.2年 IGF-1正常 36%(64例),COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治疗国内资料,伽码刀(Gamma knife) 2005-2008 41例(同济医学院附属协和医院) 症状改善 90.9%(30/33) GH正常(正常范围) 48.4%(16/33) GH下降 36.3%(12/33) 问题: 观察平均时间 GH正常标准 IGF-1未列入观测指标,林伟标,等. 立体定向和功能性

23、神经外科杂志 2009;22(2):94-97,放射治疗并发症、复发预防,可能的并发症 垂体功能低下 常规分割放疗 长期随访 100% 伽码刀 新发 28%（63例） 失明 放射性坏死 放射区域内肿瘤 复发预防？ 复发率2-14%。若手术完整切除，不用放疗预防复发,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,不同治疗方法特点比较,J C I 2009;119(11):3189-3202,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,治疗流程,监测与随访,目的: 严格控制生化指标(GH和IGF-1)以降低并发症,减少死亡率 时间及项目: 术后1天及出院时，测定GH和IGF-1水平 生化和临床显示疾病非进展者 复查生化功能试验和垂体MRI 1次/年 生化显示疾病进展，临床无进展者 开始治疗，已治疗者需调整治疗方案 复查